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1/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. La Chimie Organique dans la Concepti

1/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. La Chimie Organique dans la Conception des Médicaments et dans leurs Modes d’Action Cours de la Licence de Chimie Moléculaire du Vivant Université Bordeaux 1 351 cours de la Libération 33405 Talence Cedex 2/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. Textes de Références  Silverman, Richard B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 1992, Academic Press (ISBN: 0-12- 643730-0)  Diederichsen, U.; Lindhorst, T. K.; Westermann, B.; Wessjohann, L. A. Bioorganic Chemistry, 1999, Wiley-VCH (ISBN: 3-527-29665-4)  Patrick, G. Medicinal Chemistry, 2001, BIOS Scientific Publishers Ltd (ISBN: 1-85996-207-6) 3/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. La Chimie Médicinale La chimie médicinale est la sous-discipline des sciences chimiques qui concerne la découverte et la conception de composés chimiques exprimant une activité thérapeutique et leur développement en médicaments utiles.  Synthèse de substances naturelles, de leurs analogues et de nouveaux composés  Etude des relations « structure-activité »  Elucidation des modes d’action  Etude de la biodisponibilité (absorption, transport et distribution)  Etude des transformations métaboliques 4/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. 1. Ce Qu’il Faut Savoir sur la Mise sur le Marché d’un Médicament Phase 0: découverte et tests précliniques sur animaux (6 ans et demi) et description du protocole d’évaluation chez l’homme. Phase I: test de toxicité ⇒ administration du médicament à des volontaires en bonne santé (de 20 à 80 personnes), détermination de la posologie et des effets secondaires, étude du métabolisme du médicament (1 an et demi). en moyenne 2 molécules sur 5 progressent en phase II Phase II: test d’efficacité ⇒ administration du médicament à des malades volontaires (de 100 à 500 personnes, 2 ans). 1 molécule sur 2 progressent en phase III 5/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. Phase III: administration du médicament à un plus grand nombre de malades volontaires (de 1000 à 5000 personnes, 3 ans et demi) ⇒ dépôt d’un dossier de demande de mise sur le marché incluant le protocole de préparation du médicament. 1 molécule sur 5 reçoit une autorisation de mise sur le marché Phase IV: études des effets à long terme et de l’utilisation du médicaments sur d’autres populations de malades, exploration de nouvelles applications. ⇒ 10 à 15 ans de recherche et de développement de la découverte d’une substance active ou tête de série à sa mise sur le marché. 2. Ce Qu’il Faut Savoir sur la Mise sur le Marché d’un Médicament 6/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. I. Découverte d’un Médicament Il y a principalement trois façons de découvrir un nouveau médicament: 1) Criblage de substances naturelles 2) Conception rationnelle 3) Approche combinatoire ⇒En général, une molécule « tête de série » est d’abord repérée pour son potentiel thérapeutique, puis optimiser par modification structurale selon une logique rationnelle et/ou combinatoire. 7/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. 1. Médicaments sans Tête de Série  Le librium (tranquilisant)  Les pénicillines (antibiotiques) N S CO2H H N O O O Pénicilline V N N Cl NHCH3 O Pénicilline G N S CO2H H N O O NB: les pénicillines bloquent la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries. 7-chloro-2-(methylamino)- 5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepine 4-oxide] Librium 8/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. a) Découverte du Librium (1955-1957, Roche, Leo Sternbach) N N O Cl CH2Cl CH3NH2 N H N O Cl NHCH3 Cl X N N O Cl CH2NHCH3 N N O Cl - H NHCH3 Cl N N Cl NHCH3 O CH3NH2 9/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. b) Pénicillines et Morphine au secours des GIs... Pénicilline V HO O HO NMe H Morphine N S CO2H H N O O O 10/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. Pénicilline, le vétéran des antibiotiques ! Penicillium notatum une moisissure  Alexander Fleming découvre la pénicilline en 1928 !  L’effort de la seconde guerre mondiale par les alliés conduira à la production industrielle de la pénicilline par fermentation à partir de Penicillium chrysogenum (Merck)  Fleming, Florey et Chain (PN Médecine & Physiologie 1945) N S CO2H H N O O O Robinson, Folkers (1943) Pénicilline V 11/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. Papaver somniferum  Les Sumériens utilisaient déjà le pavot en 3400 BC comme analgésique et drogue euphorisante… « La fleur du Bonheur »  Elle contient un substance naturelle de la famille des opioïdes, la morphine qui fut isolée par Friedrich Serturner en 1805 à partir d’opium ! Qu’est-ce que l’opium ? HO O HO NMe H Morphine c) La Morphine, Analgésique Naturel 12/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D.  La morphine est la première substance naturelle commercialisée comme médicament (E. Merck, 1826) Héroine  Il reste le pire...  Première synthèse par Gates en 1956  Elle constitue l’un des analgésiques les plus pluissants, toujours largement utilisé en médecine. HO O HO NMe H AcO O AcO NMe H Morphine 13/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. Un Autre Dérivé de la Morphine d’Intérêt Pharmacologique : la Codéine MeO O HO NMe H Analgésique ou antalgique stupéfiant Empirin® (codéine + aspirine) Tylenol® (codéine + paracetamol) Utilisé aussi contre la toux Phenergan® (codéine + promethazine) Robitussin AC (codéine + guaifenesin) Codéine 14/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. 2. Comment identifier une tête de série ? ⇒Il faut tout d’abord avoir un moyen d’évaluer, généralement in vitro, l’activité biologique des molécules candidates: 1° Criblage au hasard, e.g., la streptomycine, les tétracyclines 2° Etudes du métabolisme des drogues, e.g., sulfanilamide, un métabolite du prontosil 3° Observations cliniques, e.g., carbutamide et tolbutamide 4° Conception rationnelle, e.g., le contraceptif (+)-norgestrel, les inhibiteurs de protéases du VIH-1 15/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. A la Recherche de Têtes de Série  Les pénicillines G/V et le librium sont des médicaments qui ont été découverts sans tête de série, mais ils ont servi de têtes de série pour le développement de nombreux analogues de la famille des β-lactames et des benzodiazepines. N N Cl O Me valium N S CO2H H N O O N O R N S CO2H H N O O NH2 R Ampicilline (R = H) Amoxilline (R = OH) Oxacilline (R = H) Cloxacilline (R = Cl) 16/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. a) Antibiotiques découverts par criblage d’échantillons de sols Selman A. Waksman PN Medicine 1952 H O Me H OH O CHO H O O OH H H MeHN H OH H H CH2OH NH H OH OH H H HN H OH H H C NH NH2 C NH H2N Streptomycine (1944) Premier antibiotique contre la tuberculose ! OH Cl O OH O O NH2 HO Me OH H OH NMe2 Chlortetracycline ou Aureomycine (1948) N S O CO2H OAc H H N R O Cephalosporines (1948) 17/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. NH2 H2N N N SO2NH2 H2N SO2NH2 [Red] b) Métabolisme des Drogues Les Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930’s) Prontosil Active contre streptococcus in vivo ! Inactive in vitro ? Sulfanilamide Active forme in vivo La découverte du prontosil et du sulfanilamide marque le début de la chimie médicinale moderne. Dans les années 40, des milliers de sulfonamides ont été synthétisés et évalués en tant qu’agents antibactériens. 18/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. b) Métabolisme des Drogues Les Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930’s) NH2 H2N N N SO2NH2 H2N SO2NH2 [Red] Prontosil Active contre streptococcus in vivo ! Inactive in vitro ? Sulfanilamide Active forme in vivo La découverte du prontosil et du sulfanilamide marque le début de la chimie médicinale moderne. Dans les années 40, des milliers de sulfonamides ont été synthétisés et évalués en tant qu’agents antibactériens. 19/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. c) Observations Cliniques H2N S O O N H O N H H3C S O O N H O N H Carbutamide, un agent anti- bactérien avec un effet secondaire antidiabétique ! Tolbutamide, médicament antidiabétique sans activité antibactérienne 20/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. d) Conception Rationnelle « Rational Drug Design » L’approche rationnelle à la conception de nouveaux médicaments est aujourd’hui la voie principale de la découverte de nouvelles têtes de série. Cette approche implique une connaissance préalable bien précise du système biologique (i.e., cause moléculaire d’une maladie) à contrôler et se traduit par la recherche spécifique de: 1) Antagonistes ou agonistes de récepteurs 2) Inhibiteurs d’enzymes 3) Bloqueurs de la biosynthèse et/ou de la fonction de l’ADN 21/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. i) Les Contraceptifs O H H H H HO H O H H H O HO H H H HO H HO H H H HO H Progesterone Têtes de série naturelles e.g., hormones stéroïdes à faibles effets contraceptifs 17β-Estradiol 17α-Ethynylestradiol (+)-Norgestrel Molécules de synthèse à effets contraceptifs de longue durée 22/95 CHO OH OMe OH Stéphane Quideau, Ph.D. ii) Les Inhibiteurs de Protéases N O N H O H N CONH2 N OH H H O uploads/Sante/ chimie-du-medicament-pdf.pdf