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UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNE

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNEE : 2014 THESES 2014 TOU3 2011 THESE THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement par Yann BOUDIER Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 28 mars 2014 Directeur de thèse : Mme Emilie REMOUÉ JURY Président : Mme Cécile ARELLANO 1er assesseur : Mme Sophie CAZALBOU 2ème assesseur : Mme Emilie REMOUÉ Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 2 Remerciements A Madame Cécile Arellano, Professeur à la Faculté des Sciences Pharmaceutiques de Toulouse. Merci d’avoir accepté de présider cette thèse. Soyez assurée de ma profonde gratitude et de ma reconnaissance. A Madame Sophie Cazalbou, Maître de Conférences à la Faculté des Sciences Pharmaceutiques de Toulouse. Merci d’avoir accepté de juger ce travail. Soyez assurée de mon profond respect et de ma reconnaissance. A Madame Emilie Remoué, Chargée de Qualification et de Validation au sein des laboratoires Ceva Santé Animale. Merci de m’avoir accompagné au cours de cette thèse et d’avoir accepté de siéger à mon jury. Je tiens à te remercier pour tes précieux conseils et pour le partage de ton expérience de l’industrie pharmaceutique. Je remercie mes amis : Bastien, Julie, Coralie, Stéphanie, Oliver, José, … et tous ceux non cités ; merci pour tous les bons moments passés avec vous. Un grand merci aux membres de ma famille qui me soutiennent depuis bien longtemps déjà. A Cyrielle : pour tous les moments partagés depuis notre enfance. A Mamie : avec ma plus chère et affectueuse tendresse. Enfin, je remercie tout particulièrement mes Parents pour m’avoir encouragé et soutenu dans mes choix au cours de toutes ces années ; sans vous tout cela n’aurait pas été possible. Je vous dois cette réussite, Merci. Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 3 SOMMAIRE DEFINITIONS ET ABREVIATIONS ---------------------------------------------------------------- 6 INTRODUCTION -------------------------------------------------------------------------------------- 8 CHAPITRE I : L’ASSURANCE QUALITE ET L’ACTIVITE DE PRODUCTION -------------- 10 1. Généralités ---------------------------------------------------------------------------------------10 1.1. L’Etablissement Pharmaceutique et le Pharmacien Responsable -------------------10 1.2. Les textes de référence ---------------------------------------------------------------------10 1.3. Le médicament et la spécialité pharmaceutique ---------------------------------------13 2. La qualité au sein de l’industrie pharmaceutique -------------------------------------------14 2.1. Définition ------------------------------------------------------------------------------------14 2.2. Prérogatives et champs d’action de l’assurance qualité -------------------------------15 2.3. L’activité de Qualification et de Validation --------------------------------------------16 CHAPITRE II : LES EAUX NATURELLES ET LES EAUX POTABLES ------------------------ 23 1. Définition, composition et structure de la molécule d’eau --------------------------------23 1.1. Définition ------------------------------------------------------------------------------------23 1.2. La liaison hydrogène -----------------------------------------------------------------------23 1.3. Propriétés physico-chimiques-------------------------------------------------------------24 2. Les eaux naturelles ------------------------------------------------------------------------------25 2.1. Cycle de l’eau naturelle --------------------------------------------------------------------25 2.2. Caractéristiques physico-chimiques de l’eau naturelle -------------------------------27 2.3. Caractéristiques des eaux de surface -----------------------------------------------------28 2.4. Caractéristiques des eaux souterraines --------------------------------------------------28 3. La fourniture d’eau potable --------------------------------------------------------------------29 3.1. Définition de la potabilité d’une eau -----------------------------------------------------30 3.2. L’eau potable mise à disposition pour l’industrie pharmaceutique -----------------31 CHAPITRE III : LES EAUX A USAGE PHARMACEUTIQUE ----------------------------------- 42 1. Définition réglementaire -----------------------------------------------------------------------42 1.1. Textes réglementaires opposables --------------------------------------------------------42 1.2. Recommandations --------------------------------------------------------------------------42 2. Les monographies de la pharmacopée européenne -----------------------------------------42 Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 4 2.1. Eau pour préparations injectables --------------------------------------------------------43 2.2. Eau hautement purifiée --------------------------------------------------------------------52 2.3. Eau purifiée ----------------------------------------------------------------------------------53 3. Les technologies de production des différents types d’eau à usage pharmaceutique --54 3.1. Les prétraitements --------------------------------------------------------------------------55 3.2. Les traitements de l’eau -------------------------------------------------------------------59 CHAPITRE IV : DE L’EXPRESSION DU BESOIN A LA CONCEPTION D’UN SYSTEME DE PRODUCTION ET DE DISTRIBUTION D’EPPI, APPLICATION PRATIQUE AU LABORATOIRE CEVA SANTE ANIMALE -------------------------------------------------------- 65 1. Présentation du laboratoire Ceva santé animale --------------------------------------------65 1.1. Historique ------------------------------------------------------------------------------------65 1.2. Infrastructure et Ressources Humaines --------------------------------------------------65 1.3. L’activité et le portefeuille de produits --------------------------------------------------67 1.4. L’activité sur le site de Libourne ---------------------------------------------------------68 1.5. Le projet STAR, la rénovation de l’atelier de production des formes stériles -----68 2. L’expression du besoin -------------------------------------------------------------------------68 3. Le cahier des charges ---------------------------------------------------------------------------69 3.1. Description générale des systèmes -------------------------------------------------------69 4. La qualification de conception ----------------------------------------------------------------74 5. Les choix technologiques du laboratoire Ceva Santé Animale ---------------------------75 5.1. L’eau potable utilisée par CEVA ---------------------------------------------------------75 5.2. Pré-filtration à 10 µm ----------------------------------------------------------------------76 5.3. Adoucissement ------------------------------------------------------------------------------76 5.4. Microfiltration ------------------------------------------------------------------------------77 5.5. Osmose inverse -----------------------------------------------------------------------------78 5.6. Distillation -----------------------------------------------------------------------------------79 5.7. Cuve de stockage et boucle de circulation ----------------------------------------------81 CHAPITRE V : QUALIFICATION DU SYSTEME DE PRODUCTION ET DE DISTRIBUTION D’EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES ---------------------------- 84 1. Plan directeur de validation --------------------------------------------------------------------84 1.1. Objectifs -------------------------------------------------------------------------------------84 1.2. Pilotage des activités de qualification et de validation --------------------------------85 Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 5 1.3. Estimation de la criticité des validations ------------------------------------------------85 2. Protocoles de qualification et fiches de test -------------------------------------------------86 3. Qualification du couple adoucisseur / osmoseur --------------------------------------------86 3.1. Qualification d’installation ----------------------------------------------------------------87 3.2. Qualification opérationnelle --------------------------------------------------------------95 4. Qualification du distillateur --------------------------------------------------------------------99 4.1. Qualification d’installation ----------------------------------------------------------------99 4.2. Qualification opérationnelle ------------------------------------------------------------ 100 5. Qualification de la boucle de distribution d’EPPI ---------------------------------------- 101 5.1. Qualification d’installation -------------------------------------------------------------- 101 5.2. Qualification opérationnelle ------------------------------------------------------------ 104 5.3. Qualification des performances -------------------------------------------------------- 114 CONCLUSION --------------------------------------------------------------------------------------- 118 TABLE DES MATIERES --------------------------------------------------------------------------- 119 TABLE DES TABLEAUX -------------------------------------------------------------------------- 126 TABLE DES FIGURES ------------------------------------------------------------------------------ 127 BIBLIOGRAPHIE ----------------------------------------------------------------------------------- 128 TABLE DES ANNEXES ----------------------------------------------------------------------------- 131 Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 6 Définitions et abréviations AFNOR : Association Française de NORmalisation AMDEC : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité AMM : Autorisation de Mise sur le Marché. ARS : Agence Régionale de Santé BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication. Elles correspondent à l’ensemble des règles émises par la commission européenne et applicables au médicament. CAPA : Corrective and Preventive Action CEN : Comité Européen de Normalisation cGMP : Current Good Manufacturing Practices COT : Carbone Organique Total CSP : Code de la Santé Publique DEQM : Direction Européenne de la Qualité du Médicament et des soins de santé EPPI : Eau pour préparations injectables FDA : Food and Drug Agency HMI : Human Machine Interface HVAC : Heating, Ventilation and Air-conditioning IC : Indice de Criticité ISO : International Organization for Standardization ISPE : International Society of Pharmaceutical Engineering LAL : Lysat d’Amœbocytes de Limule LD : Ligne Directrice NEP : Nettoyage En Place P&ID : Process and Instrumentation Diagram PDA : Parenteral Drug Association PDV : Plan Directeur de Validation Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 7 PVC : Poly-Vinyl Chloride QC : Qualification de Conception QI : Qualification d’Installation QO : Qualification Opérationnelle QP : Qualification des Performances SEP : Stérilisation En Place SFSTP : Société Française des Sciences et techniques Pharmaceutiques TH : Titre Hydrotimétrique USP : United State Pharmacopeial convention Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 8 Introduction La qualité est un élément incontournable des laboratoires pharmaceutiques. Ces derniers doivent mettre en œuvre tous les moyens nécessaires pour garantir la qualité des médicaments produits et pour l’améliorer de façon continue. Selon l’article L5111-1 du Code de la Santé Publique, le médicament se définit comme une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou qui peut être administré chez l’homme afin d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier les fonctions physiologiques. Le médicament n’apparaît pas comme un produit de consommation courante, il ne doit pas nuire à la santé de l’individu. Selon la monographie de la pharmacopée européenne (1), les préparations parentérales sont des préparations stériles destinées à être injectées, perfusées ou implantées dans le corps humain ou animal. Les préparations injectables sont des solutions, émulsions ou suspensions stériles exemptes de micro-organismes viables. Les exigences du médicament injectable stérile sont plus contraignantes. Le fabricant doit être vigilant en raison des risques microbiologiques. L’eau est un excipient essentiel dans la formulation des médicaments, elle est largement utilisée comme solvant, ainsi que pour le nettoyage de l’outil de production. Elle apparaît comme critique et doit être minutieusement surveillée et contrôlée. Plusieurs qualités d’eau à usage pharmaceutique coexistent à la pharmacopée. Seule « l’Eau Pour Préparations Injectables en vrac » (2) (EPPI) peut être utilisée pour la préparation de médicaments pour administration parentérale à véhicule aqueux. En amont des contrôles qualité physico- chimiques et microbiologiques de routine, les éléments de production et la boucle de distribution de l’eau pour préparations injectables doivent être qualifiées. Le service de l’Assurance Qualité apparaît comme un pivot essentiel de la sécurité du médicament au sein d’un laboratoire pharmaceutique. Une unité de production d’eau pour préparations injectables répond aux spécifications réglementaires de la pharmacopée, des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et aux recommandations de production, de stockage et de distribution conformément à l’état de l’art. La qualification des équipements est un enjeu majeur en production pharmaceutique. Ainsi, un cadre réglementaire rigoureux accompagne toutes les étapes de la production des Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables 9 médicaments. En accord, avec la ligne directrice 15 des BPF (3), tout fabricant doit fournir un travail de validation pour démontrer que les aspects critiques des opérations sont contrôlés. Une modification associée à l’installation, uploads/Industriel/ qualification.pdf