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1 PHARMACOGENETIQUE: PHARMACOGENETIQUE: l l’ ’exemple des LAL exemple des LAL May FAKHOURY May FAKHOURY Pharmacologie P Pharmacologie Pé édiatrique et Pharmacog diatrique et Pharmacogé én né étique tique Hôpital Robert Debr Hôpital Robert Debré é – – Paris Paris - - France France 2 Variation Variation individuelle individuelle (pharmacocin (pharmacociné étique tique pharmacodynamie) pharmacodynamie) Physiopathologie Physiopathologie (âge, sexe, poids, pathologie) (âge, sexe, poids, pathologie) Facteurs Facteurs environnementaux environnementaux (alimentation, polluants, alcool) (alimentation, polluants, alcool) Interactions Interactions m mé édicamenteuses dicamenteuses Variabilit Variabilité é inter et intra individuelle inter et intra individuelle Facteurs g Facteurs gé én né étiques tiques (enzymes de m (enzymes de mé étabolisme, tabolisme, transporteurs, transporteurs, R Ré écepteurs, cibles) cepteurs, cibles) m mé édicament dicament Efficacit Efficacité é (80% des patients) (80% des patients) Effets ind Effets indé ésirables sirables (5 (5- -20% patients) 20% patients) r ré éponse ponse Facteurs g Facteurs gé én né étiques tiques (enzymes de m (enzymes de mé étabolisme, tabolisme, transporteurs, transporteurs, R Ré écepteurs, cibles) cepteurs, cibles) 3 La pharmacog La pharmacogé én né étique tique est l est l’é ’étude des tude des variations individuelles d'origine g variations individuelles d'origine gé én né étique du tique du devenir (Pharmacocin devenir (Pharmacociné étique: PK) et des effets tique: PK) et des effets (Pharmacodynamie: PD) des m (Pharmacodynamie: PD) des mé édicaments dicaments dans l'organisme dans l'organisme Variations Variations g gé én né étiques tiques enzymes de m enzymes de mé étabolisme tabolisme prot proté éines de transport ines de transport r ré écepteurs des m cepteurs des mé édicaments dicaments Pharmacog Pharmacogé én né étique tique 4 PG du m PG du mé étabolisme des m tabolisme des mé édicaments dicaments Variants Variants all allè èliques liques stables transmis selon le mode stables transmis selon le mode autosomique r autosomique ré écessif (ou co cessif (ou co- -dominant) dominant) Alt Alté érant la synth rant la synthè èse enzymatique se enzymatique « « normale normale » » Responsables d Responsables d’ ’un ph un phé énotype notype « « d dé éficitaire ficitaire - - lent lent » » atteignant au moins atteignant au moins 1% 1% de la population de la population Silencieux en l Silencieux en l’ ’absence de prise m absence de prise mé édicamenteuse dicamenteuse 5 M Mé écanismes mol canismes molé éculaires d culaires d’ ’inactivation inactivation R Ré éarrangements g arrangements gé éniques niques d dé él lé étion compl tion complè ète, duplication g te, duplication gé énique nique Mutations Mutations site de splicing, codon stop, changement d site de splicing, codon stop, changement d’ ’acide amin acide aminé é absence absence de la prot de la proté éine ine pr pré ésence d sence d’ ’une prot une proté éine ine modifi modifié ée e instabilit instabilité é, non fonctionnalit , non fonctionnalité… é… 6 Les polymorphismes PG Les polymorphismes PG Cibles des m Cibles des mé édicaments dicaments r ré écepteur cepteur b bé éta ta- -adr adré énergique nergique et r et ré éponse aux ponse aux b bé éta ta- - agonistes agonistes dans l dans l’ ’asthme asthme enzyme de conversion et r enzyme de conversion et ré éponse aux IEC ponse aux IEC r ré écepteur cepteur à à la 5 la 5- -hydroxytryptamine et r hydroxytryptamine et ré éponse aux ponse aux neuroleptiques neuroleptiques M Mé étabolisme et transport des m tabolisme et transport des mé édicaments dicaments 7 M Mé étabolisme des m tabolisme des mé édicaments (foie dicaments (foie… …) ) Phase I Phase I (fonctionnalisation) (fonctionnalisation) CYP450: 1A, 2C, 2D, 3A CYP450: 1A, 2C, 2D, 3A ADH ADH est esté érases rases é époxyde hydrolase poxyde hydrolase Phase II Phase II (conjugaison) (conjugaison) UGTs UGTs NAT1 et NAT2 NAT1 et NAT2 GST GST TPMT TPMT CYP450: cytochrome P450. ADH: alcool déshydrogénase. UGTs: uridine 5’-triphosphate glucuronosyltransférase. NAT: N-acetyltransférase. GST: glutathion S-transférase. TPMT: thiopurine méthyltransférase. X X XOH XOR XOR O2 ROH XOH X X XOH XOR XOR O2 ROH XOH Phase III Phase III (efflux) (efflux) MDR MDR MRP MRP 8 Les Les Cytochromes Cytochromes P450 P450 Sous Sous- -famille CYP3A famille CYP3A (3A4, 3A5, 3A7, 3A43) (3A4, 3A5, 3A7, 3A43) 30% CYP h 30% CYP hé épatiques patiques 70% CYP intestinaux 70% CYP intestinaux >50% des m >50% des mé édicaments dicaments CYP450 CYP450 prot proté éines ines h hé éminiques miniques familles (1 familles (1 à à 4), sous 4), sous- -familles familles (A (A à à F) et groupes (1 F) et groupes (1 à à 20) 20) Phase I CYP les plus importants CYP les plus importants 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 9 Transport actif des m Transport actif des mé édicaments dicaments famille des ATP binding cassette famille des ATP binding cassette MDR (P MDR (P- -glycoprot glycoproté éine, P ine, P- -gp) et MRP gp) et MRP prot proté éines transmembranaires ines transmembranaires syst systè ème d me d’ ’efflux. D efflux. Dé éfense fense intestin, foie, rein, placenta, intestin, foie, rein, placenta, tumeurs chimior tumeurs chimioré ésistances sistances 10 CYP3A/P CYP3A/P- -gp: barri gp: barriè ère re CYP3A: m CYP3A: mé étabolisme local tabolisme local inactivation inactivation P P- -gp/MRP: rejet gp/MRP: rejet à à l l’ ’ext exté érieur des cellules rieur des cellules ↓ ↓de la biodisponibilit de la biodisponibilité é 11 Substrats CYP3A/P Substrats CYP3A/P- -gp gp Classe Molécule CYP3A P-gp Corticoïdes dexaméthasone S S Immunosuppresseurs ciclosporine S S FK-506 S S Anticancéreux étoposide S S vincristine S S Antifongiques kétoconazole I I Antiviraux nelfinavir S S Divers cisapride S ? S: substrat; I: inhibiteur 12 Cons Consé équences th quences thé érapeutiques rapeutiques Fonction du m Fonction du mé édicament dicament m mé édicament ou prodrogue (m dicament ou prodrogue (mé étabolite actif) tabolite actif) importance de la voie d importance de la voie dé éficitaire dans le m ficitaire dans le mé étabolisme tabolisme (% de m (% de mé étabolisme) tabolisme) possibilit possibilité é de d de dé éviations du m viations du mé étabolisme par d tabolisme par d’ ’autres autres enzymes (m enzymes (mé étabolites form tabolites formé és actifs, toxiques s actifs, toxiques… …) ) index th index thé érapeutique rapeutique Fonction de l Fonction de l’ ’individu individu m mé étaboliseur taboliseur lent lent (groupe minoritaire et homog (groupe minoritaire et homogè ène) ne) absence de m absence de mé étabolisme: surdosage, inefficacit tabolisme: surdosage, inefficacité é, toxicit , toxicité é m mé étaboliseur taboliseur rapide rapide (groupe majoritaire et inhomog (groupe majoritaire et inhomogè ène) ne) effet insuffisant, inefficacit effet insuffisant, inefficacité é du traitement du traitement d dé és sé équilibre m quilibre mé étabolique, interactions m tabolique, interactions mé édicamenteuses dicamenteuses synth synthè èse de m se de mé étabolites r tabolites ré éactifs (cancer, malformation actifs (cancer, malformation… …) ) 13 D Dé és sé équilibre entre les Phase I et II quilibre entre les Phase I et II CYP450 Détoxification Conjugaison PHASE I PHASE I PHASE II PHASE II AGE, ENVIRONNEMENT, GENETIQUE AGE, ENVIRONNEMENT, GENETIQUE Risques des interm Risques des intermé édiaires diaires r ré éactifs: actifs: toxicité, cancérogénèse 14 Relation entre les variations g Relation entre les variations gé én né étiques, les variations tiques, les variations de l de l’ ’ARN et de l ARN et de l’ ’expression des prot expression des proté éines, la biologie ines, la biologie et l et l’ ’effet clinique effet clinique ( (Brockmoller Brockmoller 2008) 2008) G Gé énotype et Ph notype et Phé énotype notype g gé énotype notype ph phé énotype notype Facteurs non génétiques (induction, inhibition, interactions…) 15 G Gé énotypage notypage Inconv Inconvé énients nients ne renseigne pas sur les cons ne renseigne pas sur les consé équences fonctionnelles quences fonctionnelles corr corré élation approximative avec le ph lation approximative avec le phé énotype notype Recherche de mutations, d Recherche de mutations, dé él lé étion, duplication tion, duplication… … prise de sang (facile d prise de sang (facile d’ ’acc accè ès) pour extraction d s) pour extraction d’ ’ADN ADN techniques de biologie mol techniques de biologie molé éculaires de uploads/Sante/ cours-sur-la-pharmacogenetique-m2-2009.pdf