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4ème ANNEE DE PHARMACIE 2014-2015 1-GENERALITES Antibiotiques actifs sur les m

4ème ANNEE DE PHARMACIE 2014-2015 1-GENERALITES Antibiotiques actifs sur les mycobactéries agents de la tuberculose. Problème majeur de santé publique (8 millions de cas estimés) Nombre de décès estimé à 1,5 millions / an (Rap; OMS 2014) Mycobacterium tuberculosis Localisation surtout pulmonaire VIH/SIDA : RECRUDESCENCE Apparition de souches résistantes 2-STRUCTURES CHIMIQUES Rifampicine NH O O O O CH3 CH3 H3C CH3COO CH3O OH CH3 CH3 R OR1 CH3 OH OH OH Rifamycine R R1 H CH2COOH Rifamycine SV H H Rifampicine N N N HC H NH O O O O CH3 CH3 H3C CH3COO CH3O OH CH3 CH3 CH3 OH OH O N NH N CH3 CH3 RIFABUTINE = ANSATIPINE* Isoniazide IHN = (isonicotinyl hydrazine) C’est l’hydrazide de l’acide isonicotinique : RIMIFON* : cp (50 ; 100; 150mg, à 300mg), injectable (500mg -hospitalier) In RIFINAH*, RIFATER*, DEXAMBUTOL-INH* (+ethambutol) N CONH NH2 Ethambutol DEXAMBUTOL* : cp 250 mg, 500mg MYAMBUTOL : cp 400 mg, injectable 1000mg CH C2H5 HOH2C NH CH2CH2 NH CH C2H5 CH2OH ANTITUBERCULEUX MINEURS (ou d’appoint) Ethionamide : TRECATOR* N CH2CH2CH3 CSNH2 Thioamide isonicotinique AUTRES DERIVES DE CE GROUPE -Prothionamide : TREVINTIX* PYRAZINAMIDE N N CONH2 N N CONH CH2 N O PIRILENE* -Morinamide : PIAZOLINE* Streptomycine O H3C O CHO HO O HOH2C HO HO NHCH3 NH HO N H OH OH O C H2N NH C H2N NH 1 2 3 4 5 6 L-Streptose N-méthyl L- glucosamine Streptidine •Appartient à la famille des aminosides. •Isolé en 1944 par Waksman de Streptomyces griseus •1er médicaments ayant permis de traiter la tuberculose 3-METHODES D’OBTENTION • RIFAMPICINE A partir de la rifamycine S Formation de la base de Mannich Oxydation en sel d’immonium de la rifamycine SV Hydrolyse en 3-formyl-Rifampicine et condensation avec la 1-amino-4-methyl piperazine OH O O NH H CH2 O HN(C2H5) OH O O NH CH2N C2H5 C2H5 OH OH OH NH CH2NH C2H5 C2H5 + REDUCTION RIFAMYCINE S Cl- Diethylamino methyl Rifamycine SV H2O2 OH O O NH CH=N C2H5 C2H5 Sel d'Immonium + H2O OH O O NH CH=N C2H5 C2H5 Sel d'Immonium + OH O O NH CHO 3 Formyl Rifamycine S H2O OH OH OH NH CHO N N CH3 NH2 OH OH OH NH CH N N CH3 N RIFAMPICINE 3-Formyl Rifamycine SV Réduction (Noyau) 1-amini,4 methyl pipérazine • ISONIAZIDE NH H H C CH2 H2C OH HOOC HOOC COOH + H N H HOOC OH O O H N H HOOC O O H N H HOOC O O 1-POCl3 2-H2O N COOH N COOH Cl Cl 2H2 Pd/C N CH3 Acide citrique Acide citrazinique Citrazine N COOC2H5 N CONH H2N NH2 NH2 ISONIAZIDE Isonicotinate d'ethyle PHARMACOLOGIE ET EMPLOI PHARMACOCINETIQUE RESORPTION : bonne dans l’ensemble DISTRIBUTION: en général, bonne METABOLISATION INDUCTION ENZYMATIQUE ACETYLATION ELIMINATION : urinaire prédominante EFFETS INDESIRABLES (1) HEPATOTOXICITE ISONIAZIDE : troubles digestifs, polynévrites, polyarthrites, RIFAMPICINE : coloration urines et larmes, allergie grave ETHAMBUTOL : névrites optiques, troubles digestifs, allergie EFFETS INDESIRABLES (2) PYRAZINAMIDE : hyperuricémie et arthralgie, intolérance digestive, hépatotoxicité RIFABUTINE : coloration urines, larmes et fécès, rash cutané, uvéite STREPTOMYCINE : ototoxicité, blocage neuromusculaire, néphrotoxicité faible TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE PRINCIPE DU TRAITEMENT OBJECTIFS : Guérir patient et éviter rechute Eviter les complications Tarir source de contamination bacillaire pour entourage MESURES PRECEDANT MISE EN ROUTE TRAITEMENT : Prélèvements multiples et répétés (Un seul échantillon sur les 2 recommandés positif au frottis ou au GeneXpert suffit pour poser le diagnostic de la TB) Bilan préthérapeutique (Pas de rigueur dans les recommandations du PNT) PRINCIPES DU TRAITEMENT Une association appropriée des médicaments Une prescription à des doses adéquates; Une administration régulière au patient (quotidienne) La prise du traitement pendant une durée suffisante afin de prévenir les rechutes La gestion des effets indésirables liés au médicaments But: Eviter l’apparition d’une résistance à ces antituberculeux Association 3 bactéricides+ un bactériostatique Chimiothérapie standardisée de courte durée Traitement supervisé durant phase intensive (Traitement directement observé par un agent de santé: TDO sanitaire) Phase intensive suivi d’une phase d’entretien Suivi et évaluation du traitement REGIMES PROPOSES PAR LE PNT (1/2) Nouveaux cas:(Patient n’ayant jamais eu de traitement anti TB antérieur ou celui ayant été en contact avec les anti TB pendant moins d’un mois) DUREE: 6 mois Adulte et enfants de 11 ans et plus: 2 mois de (RHZE) / 4 mois de (RH) Enfants de 0 à 10 ans: 2 mois de (RHZ)E / 4 mois de (RH) formes pédiatriques NB: L’Ethambutol peut être administré à tous les enfants aux doses recommandées REGIMES PROPOSES PAR LE PNT (2/2) Cas de Retraitement: (Patient ayant déjà été traité avec les antiTB pendant 1 mois ou plus) DUREE: 8 mois Adulte et enfants de 11 ans et plus: 2 mois de S (RHZE) / 1 mois de (RHZE)/ 5 mois de (RHZE) Enfants de 0 à 10 ans 2 mois S (RHZ)E/1 mois (RHZ)E/5 mois (RHZ)E Conduite du traitement du nouveau cas 1 /2 En phase intensive : Prise journalière à jeun pendant 2 mois de (RHZE) Contrôle du 2ème mois - Négatif : passage à la phase de consolidation - Positif : Passage à la phase de consolidation et refaire un contrôle à la fin du 3ème mois. Si ce contrôle de 3 ème mois est positif, demander le GeneXpert et poursuivre le traitement en attendant les résultats. Conduite du traitement du nouveau cas 2/2 Contrôle du 5ème mois Négatif : poursuivre le traitement Positif : C’est un cas d’échec : Enregistrer à nouveau le patient Mettre le malade sous protocole de « retraitement » Demander le GeneXpert Contrôle du 6ème mois Négatif : attestation de guérison Positif : C’est un cas d’échec : Enregistrer à nouveau le patient Mettre le malade sous protocole de « retraitement » Demander le GeneXpert Conduite du traitement: cas de retraitement 1 /2 En phase intensive : Injection journalière de S pendant 2 mois en IM Prise journalière à jeun pendant 3 mois de comprimés de (RHZE) Contrôle du 3ème mois: Passage à la phase de consolidation même si le contrôle est positif à cette période En phase de consolidation: Prise journalière à jeun pendant 5 mois de comprimés (RHZE) Conduite du traitement: Cas de retraitement 2/2 Contrôle du 5ème mois Négatif : poursuivre le traitement Positif : C’est un cas d’échec : Vérifier le respect du TDO Refaire le GeneXpert Poursuivre le protocole de « retraitement » Contrôle du 8ème mois Négatif : attestation de guérison Positif : C’est un cas d’échec : Vérifier le respect du TDO Refaire le GeneXpert Poursuivre le protocole de « retraitement » Chimioprophylaxie à l’Isoniazide Tout enfant de moins de 5 ans en contact avec un malade contagieux doit bénéficier d’une consultation (IDRT) En l’absence d’une TB active, mettre l‘enfant sous Chimioprophylaxie à base d’INH en raison de 10 mg/ kg/ jour pendant 6 mois Les PvVIH indemnes d’une TB active doivent bénéficier d’une Chimioprophylaxie à base d’INH en raison de 10 mg/ kg/ Jour pendant 6 mois. Ceci les protège d’une TB pendant 2 ans CONCLUSION TRAITEMENT SIMPLE ET EFFICACE PRINCIPALE DIFFICULTE = RESISTANCE (Traitement dure 2 ans) PREVENTION DES RECHUTES BONNE OBSERVANCE BONNE INFORMATION DETECTION et PEC DES EFFETS INDESIRABLES uploads/Sante/ antituberculeux-pdf.pdf