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0 PHM 6038 : Aspects industriels des formes pharmaceutiques Automne 2014 Analys

0 PHM 6038 : Aspects industriels des formes pharmaceutiques Automne 2014 Analyse critique d’article scientifique « Effect of particle size of parenteralsuspensions on in vitro muscle damage » In Pharmaceutical Development and Technology, 2011; 16(6): 591-598. Auteurs: Gayle Brazeau, Shauna Sauberan, Larry Gatlin, Peter Wisniecki et Jaymin Shah Sommaire I- Introduction II- Synthèse et analyse critique de l’article 1- Vue d’ensemble : Périodique, Titre, Auteurs, Résumé, Financement et déclaration d’intérêt 2- Commentaires sur l’introduction de l’article 3- Commentaires sur la partie « Matériels et méthodes » 4- Commentaires sur la partie « Résultats» 5- Commentaires sur la discussion 6- Commentaires sur la conclusion 7- Commentaires sur les références bibliographiques III- Conclusion IV- Bibliographie Présenté par: Date de remise: Fatima BENHENDA 08 Décembre 2014 Tainan VELASCO SANTANA 1 I- Introduction L’article présenté ici aborde à travers une étude comparative in vitro le sujet de la formulation de suspension injectable, et notamment comment optimiser cette formulation sur le plan de l’innocuité. L’innocuité est au cœur du processus de développement d’un médicament,maisla problématique abordée ici - la douleur post-injection-est assez peu considérée par le corps médical car de faible conséquence sur la santé de l’individu : En effet dans l’extrême majorité des cas, la douleur ressentie, bien que usuelle du fait du caractère invasif de l’acte, est de faible intensité, réversible et de courte durée (1, 2). Le sujet semble donc assez secondaire, toutefois on pourrait dans une certaine mesure lui accorder une importance car cette douleur peut jouer sur l’observance d’un traitement administré en chronique, ou encore sur la qualité des soins de patients particulièrement sensibles (pédiatrie). La douleur post-injection est d’origine multiple et parmi les étiologies onretrouvel’atteinte tissulaire sur le site d’injection et entre autre en intramusculaire l’atteinte musculaire, qui se traduit par une nécrose locale (3). Certaines classes thérapeutiques sont retrouvées comme étant myotoxiques au niveau du site d’injection1. C’est le cas des anesthésiques locaux, avec en tête de liste la bupivacaine (4, 5), qui est la plus retrouvée et la plus documentée. D’autres classes comme les benzodiazépines ou les AINS sont également incriminées (6). Certains excipients comme des co-solvants sont également impliqués (6).La douleur peut également être due à des microtraumatismes du tissu musculaire strié principalement causé par la technicité de l’injection, mais on peut légitimement suspecter comme l’ont fait ici les auteurs l’impact physique des particules d’une suspension. Pour ces raisons, les auteurs se sont donc concentréssur l’incidence de la taille des particules sur le plan physique (rôle de la taille) et pharmacologique (activité intrinsèque d’un principe actif en fonction de la taille) dansla tolérance des suspensions injectables en intramusculaire. Cetarticleest dans la continuation de précédentesétudes menées par les auteurs(6,7). 1 La myotoxicité par voie systémique, d’un autre niveau de sévérité, n’entre pas dans le contexte de cet article (statines, penicillamine…) 2 II- Synthèse et analyse critique de l’article 1- Vue d’ensemble : Titre, Auteurs, Périodique et positionnement de l’article, Résumé, Financement et déclaration d’intérêt Titre Le titre de l´article interroge le lecteur sur un aspect de la formulation d’une suspension injectable : la relation entre la taille des particules et la myotoxicité induite. Ce titre fait penser à première vue que seule l’influence physique de la taille des particules sera étudiée. Orl’influencede la substance pharmacologique a également été prise en compte dans l’étude, mais n’est pas reflétée dans le titre. D’autre part, l´étude a porté sur la voie intramusculaire uniquement, la voie parentérale n’a pas été entièrement explorée (la voie sous-cutanée entre autre). Doncbien que l’intitulé soit clair et compréhensible,le titre ne reprend pas totalement l´étude rapportée. Auteurs Les noms des auteurs sont clairement indiques, ainsi que leur lieu de rattachement. Le contact a bien été mentionné si le lecteur a des questions à poser. On regrette toutefois que les fonctions des auteurs au sein de leur département spécifique n’aient pas été précisées. Sur les cinq auteurs, deux sont universitaires et trois sont chercheurs dans l’industrie, chez Pfizer : On peut donc supposer que Pfizer est potentiellement sur une piste pour développer une nouvelle suspension injectable, ou cherche à démontrer un effet pharmaceutique. Si l’on tient compte de ce qui est admis en matière de publication scientifique (8), Brazeauserait le chercheur ayantréalisé l’essentiel de la partie expérimentale, en collaboration ou sous la direction de Sauberan, et en collaboration avec les scientifiques de Pfizer. Brazeau est déjà l’auteur de nombreusesétudes portant sur la myotoxicité iatrogène et ce depuis plus de 20 ans (6,7,9) L’adresse de correspondance ainsi que la position de la signature suppose que Jaymin Shah est le directeur scientifique. Périodique et positionnement de l’article L’article présenté ici a été publié en 2011 dans « Pharmaceutical Development and Technology », une revue britannique bimensuelle publiée depuis 1996 par Informa. Ce journal publie des recherches portant sur la conception, le développement, la fabrication, ainsi que des évaluations portant sur les 3 systèmes de libérationtraditionnels ou innovants. Le rédacteur en chef est actuellement, Michael Akers, retraité de chez Baxter BioPharma Solutions (10). Bien que spécialisé, ce journal reste de relative importance (facteur d’impact=1,335 en 2013) comparé à des journaux de même thématique comme « Advanced Drug Delivery Review » (facteur d’impact 13,79 en 2013) (10,11) Depuis 2011 à ce jour, l’article est cité quatre fois sur « Google Scholar» (http://scholar.google.ca) et trois sur « Web ofscience » (https://webofknowledge.com) :L’article n’est pas populaire dans le milieu de la recherche, soit du fait du sujet abordé, pas vraiment prioritaire, ou soitdu faible impact du journal. Résumé (Abstract) Le résumé est divisé en parties distinctes reprenant chacune des parties de l’article. Dans l’objectif, l’importance de la taille des particules dans la libération et la stabilité de la formulation par voie orale et parentérale est mentionnée, or dans l´étude la voie orale n’estpas discutée. De plus,l’objectifest mentionné indirectement sous forme de constat posé, et n’est donc pas clairement précisé. Les parties restantes sont résumées de manière concise et claire, malgré quelques coquilles dans le texte(sur le mot bupivacaine et sur l’unité de taille de particule) Financement et déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt. Le financement de l’étude n’est d’autre part pas mentionné : Cependant, comme on l’a vu plus haut la majorité des auteurs travaillent pour un organisme financier (l’industrie pharmaceutique), et l’étude est certainement financé ou cofinancé par celui-ci : ce qui présuppose un quelconque intérêt commercial de l’organisme en question : Il n’y a donc pas absence de conflit d’intérêt, bien quecela ne remette pas nécessairement en cause les résultats de l’étude. 2- Commentaires sur l’introduction de l’article L’article affirme l’importance à accorder à la tolérance d’une formulation pour administration parentérale. Il différentes suspensions utilisées pour une administration intramusculairesont citées (bien qu’ici Abraxane® ne soit pas pertinent s’agissant d’une IV). Les recherches faites par Brazeau et ses 4 collaborateurssur le lien entrelespropriétés et composants d’une formulation (pH, force ionique, excipients) et la myotoxicité sont rappelées. L’hypothèse de recherche est posée: Les petites particules seraient moins irritantes que les grandes d’un point de vue physique, bien que la surface d’interaction plus grande des petites particules avec le tissu pourrait contrebalancer cette hypothèse. L´objectif de l´étude est donc d’investiguer des suspensions sélectionnées pour leur potentiel irritant musculaire et ainsi permettre le développement de formulation parentérale mieux toléréegrâce à une taille de particule et une composition maitrisée. Deux questions sont formulées : le rôle de la taille de particule de suspension sélectionnée connu pour causer irritation et le rôle de la taille de particule indépendamment du médicament et ceen utilisant des billes de polystyrène.Malgré la bonne formulation de l´objectif, l’auteur parled’un aspect (composants de la formulation) qui n´est pas développé dans cette étude. 3- Commentaires sur la partie « Matériels et méthodes » La partie « matériels et méthodes » commence par une description des particules qui seront utilisés dans l’expérience, viennent ensuite les présentations du modèle expérimental, de la variable étudiée ainsi que de la méthode statistique utilisée pour présenter les résultats. Cet enchainement est logique et permet au lecteur de saisir la teneur de l’expérience. Particules expérimentées Deux groupes sont testés : le premier groupe comprend des particules médicamenteuses, le second des billes de polystyrènes vierges de toute substance médicamenteuse. Dans le premier groupe, trois molécules ont été choisies : Bupivacaine, Phenytoine et Diazepam. Les arguments pour ce choix sont que ces molécules seraient connues pour être incluses dans des formulations myotoxiques au site d’injection, et qu’elles permettent de par leur propriétérespective d’avoir une gamme de solubilité. La procédure décrite de préparation des suspensions injectables est compréhensible.On note juste que les chercheurs ont omis ici devarierici les dosages, ce qui aurait peut- être pu apporter des indications supplémentaires sur l’influence réelle de la surface des particules. Dans le deuxième groupe, deux sortes de billes de polystyrène sont testées : une chargée négativement et l’autre non modifiée. On regrette que la raison de la distinction entre particules chargées et non 5 chargées n’ait pas été expliquée ici, de même que le mode de préparation des suspensions, ou au moins les solvants utilisés et la concentration en particules. Il est aussi uploads/Litterature/critique-d-x27-article-quot-effect-of-particle-size-of-parenteral-suspensions-on-in-vitro-muscle-damage-quot.pdf