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I/ Notion de toxicologie générale 1) Généralités Du grec « toxicon= poison » et

I/ Notion de toxicologie générale 1) Généralités Du grec « toxicon= poison » et « logos= étude, science » ; la toxicologie est la science étudiant les substances toxiques, leur origine (animale, végétale, fongique ou chimique) , les circonstances de leurs contact avec l'organisme, leurs effets sur celui-ci (organes cibles) et sur l'environnement (écotoxicologie), les moyens de les détecter et de les combattre (voies d'élimination). Cours de Mme AMEDJKOUH H. Elle fait appel à une multitude de connaissances scientifiques et s'intéresse à plusieurs secteurs de l'activité humaine : l'agriculture, l'alimentation, l'industrie pharmaceutique, l'environnement, les milieux de travail, etc. On dit qu'une substance est toxique lorsque: après pénétration dans l'organisme, quelle que soit la voie et à une certaine dose unique ou répétée, elle provoque immédiatement ou à terme, de façon passagère ou durable des troubles d'une ou plusieurs fonctions de l'organisme pouvant aller jusqu'à l'arrêt complet de ces fonctions et amener la mort. Un poison, ou toxique, est une substance capable de perturber le fonctionnement normal d'un organisme vivant 2) Comment est-on exposé à un toxique ? L'organisme doit être exposé à un produit toxique pour qu'un effet nocif (dangereux) se manifeste, dans ce cas : • le produit peut agir au point de contact : effet local (exemple: Certains produits agissent pendant leur contact avec la surface exposée, soit la peau ou les yeux comme les acides qui causent des brûlures chimiques graves). • ou pénétrer dans l'organisme (effet systémique). Les principales façons de les absorber sont l'inhalation (voie respiratoire), l'absorption par la peau (voie cutanée) et l'ingestion (voie digestive) 3.1. notion d'exposition II s'agit de la pollution de l'environnement en contact avec un individu par un toxique (le polluant) qui peut-être gazeux , liquides ou solide par voie respiratoire, cutanée ou digestive. 3.2. notion de contamination La contamination se définit comme le passage d'un toxique à l'intérieur de l'organisme lors d'une exposition. Les toxiques diffusent (pénètrent) ensuite par la voie sanguine dans l'organisme, puis dans les organes cibles (cerveau, foie, reins) et sont transformés par voies enzymatiques, puis éliminés sous forme de métabolites généralement dans les urines. 3) Notions fondamentales de la toxicologie: 3.3. notion d'intoxication L'intoxication correspond aux manifestations biologiques pathologiques (qui causent des maladies) suite à une contamination par un toxique. en cas de contamination, les signes d'intoxications peuvent être dus à une neuro toxicité (cerveau), une hémato-toxicité (sang) , une hépato-toxicité.(foie) ou une nephro- toxicité (rein). 4) Le cheminement d'un toxique dans l'organisme Plusieurs facteurs interviennent dans les processus d'action toxique, notamment les phases toxicodynamiques et toxicocinétiques: Un produit qui pénètre dans l'organisme peut avoir des effets bénéfiques (médicaments) ou néfastes (toxiques). Inversement, l'organisme peut agir sur ce produit : c'est ce qu'on appelle le métabolisme. La réponse de l'organisme à un toxique dépend, entre autres, de la quantité du produit présent dans un tissu ou un organe. • La toxicodynamie s'intéresse à l' influence qu'exerce un toxique sur l'organisme et aux facteurs qui interviennent dans la réponse toxique. • La toxicocinétique s'intéresse à l' influence qu'exerce l'organisme sur un toxique. Cette influence découle des processus (l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'élimination) qui gouvernent le cheminement du toxique dans l'organisme. Dans cette section, il sera question des quatre principales étapes du cheminement d'un produit dans l'organisme : 1. L'entrée (ou l'absorption) 2. Le transport et la distribution (ou la répartition) 3. La biotransformation (ou le métabolisme) 4. L'excrétion ou l’élimination 5) L'effet toxique Lorsqu’un individu absorbe des produits chimiques, divers effets biologiques peuvent se produire et se révéler bénéfiques (ex: l’amélioration de la santé après l’administration d’un médicament) ou néfastes (ex: une atteinte pulmonaire suivant l’inhalation d’un gaz corrosif).. • La notion d’effet toxique suppose des conséquences nocives pour l’organisme. • L’effet toxique est ainsi lié à la notion de toxicité. • La toxicité englobe l’ensemble des effets néfastes d’un toxique sur un organisme vivant. •L’effet néfaste est lié à la dose, à la voie d’absorption, au type et à la gravité des lésions ainsi qu’au temps nécessaire à l’apparition d’une lésion. • Un effet aigu se fait sentir dans un temps relativement court (minutes, heures, jours), tandis qu’un effet chronique ne se manifeste qu’après un temps d’exposition relativement long et de façon permanente (semaines, mois, années). 5.1. De l'exposition à l'effet toxique Pour qu'un effet toxique puisse se produire, il faut que l'organisme soit exposé à un toxique, et que ce toxique y pénètre et que l'organisme en absorbe une quantité suffisante pour perturber son fonctionnement. 5.2. La gravité de l'intoxication La gravité, l'intensité et la nature des symptômes liés à une exposition à un toxique varient en fonction de plusieurs facteurs tels que: la toxicité du produit, la dose reçue, la voie d'exposition et la susceptibilité (réaction) de l'organisme. L'évaluation est très variable et elle est liée aux symptômes ainsi qu'à leur évolution : 5.3. Effets toxiques sur certains tissus et systèmes biologiques Système et organe Effet ou signe clinique Œil Irritation, corrosion Peau Irritation, corrosion, dermatose Système digestif Irritation, corrosion Système cardiovasculaire Rythme cardiaque anormal Système nerveux central Dépression (nausée, vomissement, étourdissement) Système nerveux périphérique Neuropathie (perte de sensation, trouble de la coordination) Système respiratoire Irritation, corrosion, essoufflement Système urinaire Urine très foncée, sang dans les urines 5.4. Classification des effets toxiques Les effets toxiques peuvent être classés de diverses façons : La durée : aiguë, chronique. Le type d'action : locale, systémique. Le mécanisme d'action : stimulant, inhibiteur. La voie de pénétration : respiratoire, cutanée, digestive. Le tissu ou l'organe affecté: sang (hématotoxique), foie (hépatotoxique), rein (néphrotoxique), système nerveux (neurotoxique). La nature de l'effet : irritant, sensibilisant, asphyxiant, cancérogène. L'utilisation : pesticides, solvants, produits cosmétiques. la famille chimique : hydrocarbures aromatiques, alcools. 6) Evaluation du risque Exposition Effets •Enquêtes épidémiologiques •Etudes expérimentales in vivo et in vitro -organes cibles -réponse toxique -relation dose-réponse DOSE: quantité de substance réellement absorbée EXPOSITION: quantité de substance disponible pour l’absorption 6.1) Comment évaluer un effet toxique ? Il existe plusieurs types d’études qui nous permettent d’évaluer les effets d’un toxique. On peut les classer dans quatre catégories : •les études épidémiologiques, qui comparent plusieurs groupes d’individus ou les études de cas. •les études expérimentales in vivo, qui utilisent des animaux (ex. : lapin, rat et souris). •les études in vitro, effectuées sur des cultures de tissus ou des cellules. •les études théoriques par modélisation (ex. : structure-activité). Enquêtes épidémiologiques Evaluation de l’exposition Investigations toxicologiques Relation •Exposition •Altération de la santé •(Analyse de l’air) •(Mesure de la dose interne) •Sur volontaires •Sur animaux Ensemble de connaissances qui permettent de définir des niveaux admissibles d’exposition Concentration admissibles: dans l’air dans les tissus biologiques Mesures de prévention afin de respecter les recommandations 5 Toxique Réponses des organes Réponses de l’organisme Interactions macromoléculaires Réponses cellulaires Propriétés chimiques Interaction récepteur/ligand - Liaison à l’ADN - Oxydation des protéines Activation de gènes - Production de protéines - Signalisation perturbée Physiologie altérée - Homéostasie - Développement et fonctions tissulaires altérés Mortalité - Développement réduit - Reproduction anormale 6.1.1. la toxicité aiguë (à court terme) Les tests de toxicité aiguë permettent d'évaluer les effets toxiques qui apparaissent dans un temps court (14 jours) après l'administration d'une substance toxique à une concentration élevée, soit à dose unique ou à dose répétée, sur une période maximale de 24heures. Les principaux effets recherchés sont : la baisse de la consommation de nourriture et de boisson, les variations du poids du corps, les modifications pathologiques visibles à l'œil nu et la mortalité. Les valeurs importantes qui permettent de classer les substances selon leur toxicité sont : • DL50 : dose létale pour 50% des animaux exposés par voie orale ou cutanée. • CL50 : concentration létale pour 50% des animaux exposés par inhalation, cette notion décrit aussi les effets irritants cutanés ou oculaires et les effets sensibilisants cutanés évalués chez l'animal.  la dose létale 50 (DL50) La dose létale 50 est un indicateur quantitatif de la toxicité d'une substance, cet indicateur mesure la dose de substance causant la mort de 50% d'une population animale donnée (souvent des souris ou des rats) dans des conditions d'expérimentation précises. La DL50 est généralement exprimée en mg ou gramme de substance par Kg de poids corporel de l'animal soumis aux essais. Exemples : caféine 10000 mg/Kg , Sel de table 300 mg/Kg, Cyanure de 0,5 à 3 mg/Kg, Dioxine 0,002 mg/Kg , Digitaline 5 à 10 mg/Kg L'essai est pratiqué habituellement sur 5 ou 6 lots d'animaux, chaque animal d'un même lot reçoit une dose identique de la substance à tester, mais la dose administrée est différente d'un lot à l'autre, afin que le pourcentage de mortalité varie entre 0 et 100. La voie d'administration est celle qui sera utilisée en clinique s'il s'agit d'un médicament (voie orale, injection...etc.) ou celle par laquelle la substance pourra pénétrer dans l'organisme s'il s'agit d'un produit chimique (voie orale, inhalation). Après l'administration, les animaux sont observés pendant 14 jours, aux cours desquels les examens cliniques sont fréquents. L'instant et les circonstances de la mort sont soigneusement notés. Les animaux demeurés vivants à la uploads/Industriel/ cours-toxicologie.pdf