3.2.P PRODUIT FINI 3.2.P.1 Description et composition Indiquer la mise en form

3.2.P PRODUIT FINI 3.2.P.1 Description et composition Indiquer la mise en forme retenue pour le produit ( suspension cellulaire…) Dans la composition finale d’un produit de thérapie cellulaire on peut distinguer : - La(les) substance(s) active(s) qui supporte(ent) l’activité du produit de thérapie cellulaire. - Les autres composants (excipients, PTA, DM…) qui participent à la mise en forme du produit de thérapie cellulaire (produit fini) permettant l’administration de la substance active. Par ailleurs, préciser les autres produits servant à la reconstitution extemporanée du produit de thérapie cellulaire (solvant…). 3.2.P.1.1 Composition qualitative et quantitative du produit fini Tous les produits utilisés dans la préparation des produits de thérapie cellulaire répondent à la définition du PTA. Cependant, compte-tenu de la mise en place progressive de ce statut réglementaire, les produits entrant dans le procédé n’auront pas tous une autorisation PTA donnée par l’AFSSaPS. Dans le cas où le produit n’aurait pas le statut PTA (acquis ou en cours), il sera de la responsabilité du demandeur de l’autorisation du produit de thérapie cellulaire, en collaboration avec le fabricant de ce produit, de renseigner la qualité, la sécurité ainsi que l’efficacité in vitro revendiquée. Indiquer les quantités et / ou pourcentage de chaque composant par formule unitaire de produit fini. Compte tenu des spécificités de ces produits, les chiffres doivent être entendus comme des moyennes. Nom de substance(s) active(s), excipients, PTA, DM… Unité / quantité ou pourcentage Fournisseur Origine* Fonction Références ** * Origine : Origine biologique -Origine extractive : substance obtenue par extraction à partir d’un produit d’origine humaine ou animale ou à partir d’un substrat cellulaire n’ayant pas fait l’objet de recombinaison génétique. -Origine biotechnologique : substance obtenue par extraction à partir d’un organisme (substrat cellulaire procaryote ou eucaryote, plante et animal) ayant fait l’objet de recombinaison génétique par la technique dite de l’ADN recombinant. Origine chimique substance obtenue par synthèse chimique Origine végétale substance obtenue à partir d’une plante non modifiée génétiquement ** Références : Cela peut être : - le numéro d’enregistrement Afssaps lorsqu’il s’agit d’un médicament ou d’un produit thérapeutique annexe (PTA) déjà autorisé - le numéro de marquage CE pour un dispositif médical - la monographie officielle de la pharmacopée européenne Définitions : PTA : tout produit entrant en contact avec des organes, tissus, cellules ou produits issus du corps humain ou d’origine animale au cours de leur conservation, de leur préparation, de leur transformation, de leur conditionnement ou de leur transport avant leur utilisation thérapeutique chez l’homme. 27 Dispositif médical : tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l'exception des produits d'origine humaine ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement, destiné par le fabricant à être utilisé chez l'homme à des fins médicales et dont l'action principale voulue n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens. Exemples : tubulures, poches, seringues, nécessaires à injection, aiguille… 3.2.P.1.2 Reconstitution du produit fini avant administration Lorsque le produit fini nécessite, préalablement à son administration au patient, une étape supplémentaire de préparation (par exemple décongélation, lavage…), cette étape doit être réalisée dans des structures adaptées et selon une procédure validée par le fabricant. Celle-ci devra également figurer dans un document décrivant les caractéristiques du produit de thérapie cellulaire et sera fournie à l’appui de l’autorisation délivrée par l’Afssaps (cf. 1.3.1 « Résumé des informations relatives au PTC ») 3.2.P.2 Développement du PTC Ce chapitre concerne les informations et les études ayant conduit à retenir cette formulation pour le produit de thérapie cellulaire. Il conviendra de préciser le cas échéant : - les compatibilités entre les différentes substances actives décrites en section 3.2.S et les caractéristiques physico-chimiques (teneur en eau, solubilité, granulométrie….) ou toutes autres propriétés de nature à influencer la performance de certaines des substances actives, lorsqu’elles sont associées. - le choix de chacun des composants (excipients, PTA, DM) Préciser notamment leur nature, concentration, caractéristiques, ainsi que leur influence potentielle sur l’activité du produit fini. - les principales étapes ayant conduit à cette mise en forme (suspension cellulaire, association avec une matrice…). Le choix peut se justifier notamment au regard des capacités attendues du produit de thérapie cellulaire. Par exemple, il peut être nécessaire d’encapsuler des cellules xénogéniques dans un dispositif médical pour éviter leur destruction par le système immunitaire du patient receveur. - les phases d’optimisation du procédé de fabrication du produit fini et notamment celles concernant les étapes critiques du procédé doivent être fournies. - le choix du matériau du conditionnement primaire par rapport à sa compatibilité avec le produit de thérapie cellulaire qu’il est censé protéger - le choix du matériau par rapport à l’efficacité de sa protection vis à vis des contaminants microbiologiques, de la lumière, de l’humidité, de la chaleur... - le choix de la taille du conditionnement par rapport à l’utilisation finale du produit - Autre 3.2.P.3 Fabrication 3.2.P.3.1 Fabricant(s) - Nom et adresse du ou des fabricants du produit fini ( celui-ci peut être le même que le fabricant de substance active ) - Nom et adresse des établissements de contrôles, le cas échéant - Responsabilité de chaque intervenant ( sous-traitant le cas échéant) dans la fabrication du produit fini 3.2.P.3.2 Formule de fabrication Taille du lot et composition qualitative et quantitative pour un lot 28 3.2.P.3.3 Description du procédé et des contrôles en cours de fabrication Elle doit consister en une représentation graphique de l’enchaînement des différentes étapes du procédé à partir de la substance(s) active(s) et des autres composants (décrits en 3.2.P.4) jusqu’à l’obtention du produit fini et complétée si nécessaire par une description détaillée des étapes. ■ La représentation graphique permet : - d’indiquer à quel stade de la fabrication sont introduits chacun des composants Lorsque des dispositifs médicaux sont utilisés pour s’intégrer au produit de thérapie cellulaire, ils peuvent être décrits au niveau du « contrôles des autres composants » en 3.2.P.4 - d’identifier les étapes critiques du procédé (étapes dont les résultats conditionnent la mise en œuvre de l’étape suivante) - d’identifier les produits intermédiaires isolés au cours du procédé (cf. « Contrôles des étapes critiques et des produits intermédiaires » en 3.2.P.3.4) - d’indiquer les contrôles effectués au cours du procédé - de préciser les étapes réalisées en système ouvert ■ La description détaillée sert notamment à préciser les conditions opératoires de chaque étape (température, pH, teneur en gaz d’un incubateur, osmolarité…) et les contrôles effectués aux étapes critiques (critères d’acceptation, limites de sensibilité des tests, actions correctrices à entreprendre en fonction des résultats…). Lorsque le produit fini nécessite une étape supplémentaire de préparation avant administration au patient, celle-ci doit être décrite en 3.2.P.1.2 « reconstitution du produit fini avant administration ». Par ailleurs ces étapes doivent avoir fait l’objet d’études validations, décrites dans le chapitre 3.2.P.3.5 relatif à la validation du procédé. ■ Une description succincte des locaux et des équipements intervenant dans le procédé de fabrication du produit fini doit être jointe en annexe du module 3, précisant notamment les procédures de sanitisation et équipements et matériels réutilisables et les mesures prises pour la prévention des risques de contaminations croisées (étapes réalisées en système ouvert, stockage des cellules…) 3.2.P.3.4 Contrôles des étapes critiques et des produits intermédiaires Les étapes critiques sont les étapes dont les résultats conditionnent la mise en œuvre de l’étape suivante. Les tests et les critères d’acceptation retenus pour contrôler les étapes identifiées au niveau de la description du procédé, peuvent être décrits à ce niveau. Les produits intermédiaires sont des produits isolés au cours du procédé pour lesquels sont établies des spécifications, dont les résultats sont nécessaires à la libération du produit fini. Les tests et les critères d’acceptation retenus pour contrôler la qualité des produits intermédiaires isolés durant le procédé doivent être décrits (spécifications, limite de sensibilité des tests, toute action correctrice à entreprendre en fonction des résultats…). Par ailleurs, dès lors qu’ils sont stockés en l’attente d’une utilisation différée dans les étapes ultérieures du procédé, il est nécessaire d’évaluer leur stabilité et de décrire leurs conditions de stockage. Dans les cas où la substance active et le produit fini sont identiques ou très proches (simple mise en poche de la substance active par exemple), la substance active possède les mêmes caractéristiques que le produit fini. Il appartiendra au fabricant de définir sa stratégie de contrôle, et notamment de déterminer à quels stades de la fabrication (matériel de départ, produits intermédiaires de fabrication de la substance active, produit fini) ils sont réalisés. 3.2.P.3.5 Validation/évaluation du procédé La validation consiste à démontrer au moyen de tests appropriés que l’ensemble du procédé et plus particulièrement les étapes critiques se déroulent conformément à ce qui est attendu. Elle sert à produire des données permettant d’estimer notamment, le rendement et la reproductibilité du procédé ainsi que sa capacité à produire un produit fini conforme aux spécifications attendues. 29 Les études de validation doivent être étayées par des résultats chiffrés, mesurés sur un nombre significatif d’échantillon ou de rythmicité en uploads/Industriel/ consigne-bpf.pdf

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