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1-1 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD-LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES

1-1 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD-LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES Mai 2005 THESE n°47 THESE Pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée et soutenue publiquement le 11 mai 2005 par Mr. Julien DESCHAMPS Né le 26 avril 1978 à l’arbresle ***** QUALIFICATION DES SOURCES D’APPROVISIONNEMENT EN MEDICAMENT ESSENTIEL GENERIQUE. APPLICATION AUX PAYS EN DEVELOPPEMENT. ***** Mention « très honorable » JURY Mme PETAVY Anne-Françoise, Professeur Mr VIDEAU Jean Yves, Pharmacien Mme SARCIRON Marie-Elisabeth, Professeur 1-2 Sommaire Sommaire ……………………………………………………………………1-2 Liste des sigles et abréviations.........................................................................1-9 INTRODUCTION..........................................................................................1-15 1 MEDICAMENT GENERIQUE : accessibilité, qualité, réglementation et stratégie pharmaceutique.........................................................................1-18 1.1 SITUATION SANITAIRE DES PAYS EN DEVELOPPEMENT : exemple du continent africain.................................................................................................................1-18 1.1.1 LA PAUVRETE DANS LE MONDE.......................................................................1-18 1.1.2 LES SYSTEMES DE SANTE DES PAYS AFRICAINS...............................................1-19 1.1.3 LA SANTE PUBLIQUE EN AFRIQUE...................................................................1-19 1.1.4 QUELQUES GRANDES ENDEMIES SEVISSANT EN AFRIQUE ...............................1-20 1.2 L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE...................................................................1-23 1.2.1 LE ROLE DES LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES ..........................................1-23 1.2.2 L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ....................................................................1-23 1.2.3 LE COUT DE RECHERCHE ET DE DEVELOPPEMENT (R&D) D’UN MEDICAMENT...... ................................................................................................1-23 1.2.4 LES PRINCIPAUX GROUPES PHARMACEUTIQUES ..............................................1-24 1.3 LA SITUATION DU MEDICAMENT DANS LE MONDE .................................1-25 1.3.1 MARCHE PHARMACEUTIQUE MONDIAL PAR ZONE GEOGRAPHIQUE EN 2002 ...1-25 1.3.2 LES PRINCIPAUX MARCHES PHARMACEUTIQUES DANS LE MONDE EN 2002.....1-25 1.3.3 LES PREMIERS PAYS EXPORTATEURS DANS LE MONDE....................................1-26 1.4 BREVET ET ACCES DES PAYS EN DEVELOPPEMENT AUX MEDICAMENTS................................................................................................................1-27 1.4.1 LE BREVET DU MEDICAMENT ..........................................................................1-27 1.4.1.1 Critères d’attribution du brevet et durée de protection.................................1-27 1.4.1.2 Le Certificat Complémentaire de Protection (CCP) .....................................1-27 1.4.2 MONDIALISATION ET ACCES AUX PRODUITS PHARMACEUTIQUES ...................1-27 1.4.2.1 Les accords de l’OMC...................................................................................1-28 1.4.2.2 La guerre des brevets.....................................................................................1-30 1.5 LE MEDICAMENT GENERIQUE.........................................................................1-32 1.5.1 DEFINITION ................................................................................................1-32 1.5.2 LE MEDICAMENT MULTISOURCE .....................................................................1-32 1-3 1.5.3 NOTIONS DE STRUCTURE DE PRIX ...................................................................1-32 1.6 LA QUALITE DU MEDICAMENT........................................................................1-33 1.6.1 QUALITE DES MATIERES PREMIERES ...............................................................1-35 1.6.1.1 Le Principe Actif............................................................................................1-35 1.6.1.2 Les excipients.................................................................................................1-37 1.6.1.3 Les récipients.................................................................................................1-37 1.6.2 EFFICACITE DU PRODUIT FINI : LA BIODISPONIBILITE (OU BIOEQUIVALENCE)..1-37 1.6.3 LA STABILITE ................................................................................................1-38 1.6.4 CONSEQUENCE D’UNE MAUVAISE QUALITE DU MEDICAMENT.........................1-38 1.7 AMM ET REGLEMENTATION INTERNATIONALE DU MEDICAMENT ..1-39 1.7.1 L’AMM EN EUROPE.......................................................................................1-39 1.7.1.1 L’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments (EMEA)...........1-39 1.7.2 LES DOSSIERS DE DEMANDE D’AMM .............................................................1-40 1.7.2.1 La procédure centralisée...............................................................................1-40 1.7.2.2 La procédure de reconnaissance mutuelle. ...................................................1-40 1.7.2.3 Le Document Technique Commun (CTD) .....................................................1-40 1.7.2.4 AMM pour les médicaments génériques........................................................1-41 1.7.3 L’INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION (ICH)........................1-42 1.7.3.1 Les objectifs et les grands principes de l’ICH...............................................1-42 1.7.3.2 Application des normes ICH..........................................................................1-43 1.7.4 LE SYSTEME OMS DE CERTIFICATION DE LA QUALITE....................................1-43 1.7.4.1 Les certificats du système OMS de certification............................................1-43 1.8 REGLEMENTATION EUROPEENNE EN MATIERE D’EXPORTATION....1-44 1.8.1 LES CENTRALES D’ACHATS A BUT NON LUCRATIF (CF. PARTIE 2)....................1-44 1.8.2 REGLEMENTATIONS DANS LES PAYS EUROPEENS ET DIRECTIVES DE L’UNION EUROPEENNE ................................................................................................1-44 1.8.2.1 Les grossistes exportateurs commerciaux .....................................................1-44 1.8.2.2 Les principales restrictions à l’exportation des médicaments en Europe.....1-45 1.8.2.3 Les lacunes dans la législation de l’exportation de certains pays européens...... ...........................................................................................................1-46 1.9 MEDICAMENT ESSENTIEL ET STRATEGIE PHARMACEUTIQUE...........1-47 1.9.1 LE MEDICAMENT ESSENTIEL ...........................................................................1-47 1.9.1.1 Concept..........................................................................................................1-47 1.9.1.2 Impacts...........................................................................................................1-48 1.9.2 LA QUALITE DU MEDICAMENT ESSENTIEL MULTISOURCE................................1-49 1.9.2.1 Le coût de la matière première......................................................................1-49 1.9.2.2 La qualité de la matière première .................................................................1-49 1.9.2.3 La formulation galénique ..............................................................................1-50 1.9.2.4 Stabilité et durée de vie du produit fini .........................................................1-50 1.9.2.5 Risques liés à la qualité d’un médicament multisource.................................1-50 1.9.3 PROBLEMES LIES A L’ACCESSIBILITE DES MEDICAMENTS ESSENTIELS.............1-51 1.9.4 STRATEGIE PHARMACEUTIQUE DE L’OMS......................................................1-52 1.9.4.1 Objectifs de l’OMS ........................................................................................1-52 1.9.4.2 La Politique Pharmaceutique Nationale .......................................................1-53 1.9.4.2.1 Principe.................................................................................................1-53 1-4 1.9.4.2.2 D’Alma Ata à Bamako...........................................................................1-53 1.10 APPROVISIONNEMENT ET DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS .........1-54 1.10.1 LE SYSTEME TYPE D’APPROVISIONNEMENT ....................................................1-54 1.10.2 LE SERVICE D’APPROVISIONNEMENT DU GOUVERNEMENT..............................1-56 1.10.3 LE ROLE DES ONG..........................................................................................1-56 1.11 PROBLEME DES PeD..............................................................................................1-56 1.11.1 CONTRAINTE ET SPECIFICITE DE CE MARCHE ..................................................1-56 1.11.1.1 Importation des médicaments dans les PeD..................................................1-56 1.11.2 REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE............................................................1-57 1.11.2.1 Principe .........................................................................................................1-57 1.11.2.2 Problèmes ......................................................................................................1-58 1.11.3 LA CONTREFAÇON ; DEFINITION ET ETAT DES LIEUX.......................................1-58 1.11.3.1 Qu’entend-on par malfaçons et médicaments contrefaits? ...........................1-58 1.11.3.2 Ampleur du phénomène de contrefaçon ........................................................1-61 1.11.3.3 Origine de la contrefaçon..............................................................................1-61 1.11.3.4 Répercussion sur la santé publique...............................................................1-62 1.11.3.5 Une responsabilité partagée..........................................................................1-62 2 LES ETAPES AGREMENTS DU COUPLE « produit/fournisseur » ..... ......................................................................................................1-64 2.1 PRESENTATION DES STRUCTURES D’APPROVISIONNEMENT ..............1-65 2.1.1 LA CHMP ................................................................................................1-65 2.1.2 MSF ................................................................................................1-65 2.1.3 INTERNATIONAL DISPENSARY ASSOCIATION (IDA) .......................................1-66 2.1.4 L’OMS ................................................................................................1-66 2.1.5 PROCEDURE COMMUNE AUX DIFFERENTES QUALIFICATIONS ..........................1-66 2.2 EVALUATION GENERALE DU FOURNISSEUR ..............................................1-68 2.2.1 L’ORGANISATION GENERALE DE L’ETABLISSEMENT .......................................1-68 2.2.1.1 Objectifs.........................................................................................................1-68 2.2.1.2 Organigrammes.............................................................................................1-68 2.2.2 GESTION DE L’ORGANISATION DE LA QUALITE DANS L’ETABLISSEMENT ........1-68 2.2.2.1 L’Assurance Qualité......................................................................................1-69 2.2.2.2 Le Contrôle Qualité.......................................................................................1-70 2.2.2.3 L’évaluation des systèmes Assurance Qualité...............................................1-70 2.3 ASPECT REGLEMENTAIRE et IDENTIFICATION DES REFERENTIELS.1-71 2.3.1 L’AUTORISATION D’OUVERTURE....................................................................1-71 2.3.1.1 A qui appartient la responsabilité pharmaceutique ? ...................................1-71 2.3.1.2 L’autorisation d’ouverture d’un établissement pharmaceutique ..................1-72 2.3.2 LES LICENCES ................................................................................................1-72 2.3.2.1 Le certificat de Bonne Pratique de Fabrication............................................1-72 2.3.2.1.1 Objectifs des BPF..................................................................................1-73 2.3.2.2 Le certificat de Bonne Pratique de Distribution ...........................................1-74 2.3.2.3 Le certificat ISO 9002....................................................................................1-74 2.3.2.3.1 La norme ISO 9002 ...............................................................................1-74 1-5 2.3.3 L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (CF. PARTIE 1)............................1-74 2.3.4 L’ENREGISTREMENT DU MEDICAMENT DANS LE PAYS D’ORIGINE ET LE PAYS DESTINATAIRE ................................................................................................1-75 2.3.5 L’AUTORISATION D’EXPORTATION ET D’IMPORTATION ..................................1-76 2.3.5.1 Autorisation d’exportation ............................................................................1-76 2.3.5.2 Autorisation d’importation............................................................................1-77 2.3.6 CERTIFICATION DES MATIERES PREMIERES .....................................................1-77 2.3.6.1 Le DMF..........................................................................................................1-77 2.3.6.2 Le CEP...........................................................................................................1-78 2.3.7 ÉTUDE DE BIOEQUIVALENCE OU ETUDE CINETIQUE DE DISSOLUTION..............1-78 2.3.7.1 Étude de bioéquivalence................................................................................1-78 2.3.7.1.1 Les concepts généralistes......................................................................1-79 2.3.7.1.2 Les concepts spécifiques........................................................................1-80 2.3.7.2 La cinétique de dissolution in vitro ...............................................................1-81 2.3.8 ETUDE DE STABILITE.......................................................................................1-82 2.3.8.1 La modification de la stabilité.......................................................................1-82 2.3.8.2 Les études de stabilité....................................................................................1-82 2.3.9 LES AUDITS TERRAIN DES FABRICANTS...........................................................1-84 2.3.9.1 Objectifs de l’audit ........................................................................................1-84 2.3.9.2 Intérêts de l’audit...........................................................................................1-85 2.3.9.3 Limites de l’audit...........................................................................................1-85 2.4 LES ETAPES AGREMENTS DE LA CHMP, DE MSF ET DE L’OMS ............1-86 2.4.1 COUPLES « PRODUIT/FABRICANT » DIRECTEMENT AGREES PAR LA CHMP ET MSF ................................................................................................1-86 2.4.2 LA CHMP ................................................................................................1-87 2.4.3 MSF (TRANSFER ET MSF LOGISTIQUE)......................................................1-88 2.4.4 LE PROGRAMME OMS DE PREQUALIFICATION................................................1-90 2.4.4.1 Généralités.....................................................................................................1-90 2.4.4.2 Procédure de préqualification de l’OMS ......................................................1-91 2.5 LES CONTROLES QUALITES..............................................................................1-93 2.5.1 LES PRINCIPAUX TESTS ET ESSAIS A EFFECTUER..............................................1-93 2.5.2 EXIGENCES DE LA CHMP, MSF ET L’OMS EN MATIERE DE QUALITE ............1-94 2.5.3 CRITERE DE DISPENSE OU NON D’ETUDE DE BIOEQUIVALENCE........................1-96 2.5.3.1 La CHMP.......................................................................................................1-96 2.5.3.2 MSF 1-96 2.5.3.3 L’OMS 1-96 2.6 AVANTAGES ET LIMITES DES PROCEDURES DE QUALIFICATION......1-97 3 LE SYSTEME D’APPROVISIONNEMENT EN République Démocratique du Congo...........................................................................1-100 3.1 PRESENTATION GENERALE DE LA RDC......................................................1-101 3.1.1 CARACTERISTIQUE GEOGRAPHIQUE..............................................................1-101 1-6 3.1.2 DESCRIPTION ..............................................................................................1-102 3.1.3 LES RESSOURCES MINERALES .......................................................................1-102 3.1.4 LES REGIONS. ..............................................................................................1-102 3.1.5 DEMOGRAPHIE ET COMMUNICATION.............................................................1-102 3.2 APERCU POLITIQUE ET HISTORIQUE..........................................................1-103 3.3 CONTEXTE ET EVOLUTION SOCIO-ECONOMIQUE .................................1-104 3.4 PRESENTATION DU CONTEXTE SANITAIRE ..............................................1-105 3.4.1 PROFIL EPIDEMIOLOGIQUE............................................................................1-105 3.4.2 ETAT DE SANTE DES POPULATIONS ...............................................................1-105 3.4.3 LA POLITIQUE NATIONALE DE SANTE ............................................................1-107 3.5 PRESENTATION GENERALE DU SECTEUR PHARMACEUTIQUE .........1-108 3.5.1 EVOLUTION ET CONJONCTURE SECTORIELLE ................................................1-108 3.5.1.1 L’ancien système Public d’approvisionnement ...........................................1-108 3.5.1.2 Problématique de l’approvisionnement en RDC.........................................1-108 3.5.2 LA POLITIQUE PHARMACEUTIQUE NATIONALE ............................................1-108 3.5.2.1 Objectifs de cette politique ..........................................................................1-108 3.5.3 LA LEGISLATION ET LA REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE .....................1-109 3.5.3.1 Présentation du Programme National d’Approvisionnement en Médicament..... .........................................................................................................1-109 3.5.3.2 Les missions du PNAM................................................................................1-109 3.5.4 LA LISTE NATIONALE DE MEDICAMENTS ESSENTIELS....................................1-110 3.5.5 STRATEGIE D’INTERVENTION PHARMACEUTIQUE DE L’ETAT ........................1-110 3.6 ORGANISATION DU SECTEUR PHARMACEUTIQUE.................................1-112 3.6.1 ORGANISATION DU SYSTEME NATIONAL D’APPROVISIONNEMENT ET DE DISTRIBUTION ..............................................................................................1-112 3.6.2 LES PRODUCTEURS .......................................................................................1-112 3.6.3 LES IMPORTATEURS REPARTITEURS..............................................................1-113 3.6.3.1 Le secteur public..........................................................................................1-113 3.6.3.1.1 La FEDECAME...................................................................................1-113 3.6.3.1.1.1 Création de la FEDEC AME......................................................1-113 3.6.3.1.1.2 Statut de la FEDECAME ...........................................................1-113 3.6.3.1.1.3 Objectifs et missions de la Fedecame ........................................1-114 3.6.3.1.1.4 Bénéficiaires et acteurs principaux ............................................1-114 3.6.3.1.1.5 La mission de PSF-CI ................................................................1-114 3.6.3.2 Le secteur privé ...........................................................................................1-114 3.6.3.2.1 Les réseaux confessionnels..................................................................1-114 3.6.3.2.1.1 La filière d’achat et d’importation du père Mullie.....................1-115 3.6.3.2.1.2 Les réseaux catholiques ; les BDOM.........................................1-115 3.6.3.2.1.3 Les réseaux protestants : Le DOM/ECC....................................1-115 3.6.3.2.1.4 Problématique du réseau confessionnel .....................................1-115 3.6.3.2.2 Le secteur privé lucratif ......................................................................1-115 3.6.3.2.2.1 Problématique du secteur privé lucratif .....................................1-116 3.6.3.2.3 Le secteur privé non lucratif : Les grandes ONG internationales......1-116 1-7 3.6.3.2.4 Implication du secteur associatif au système national d’approvisionnement...........................................................................1-116 3.6.4 LES PROGRAMMES VERTICAUX D’APPROVISIONNEMENT...............................1-117 3.6.4.1 Unicef .........................................................................................................1-117 3.6.4.2 FNUAP ........................................................................................................1-117 3.6.4.3 FOMETRO...................................................................................................1-117 3.6.5 LA DISTRIBUTION..........................................................................................1-117 3.6.5.1 Secteur public du circuit de distribution : Les CDR....................................1-117 3.6.5.1.1 Rôle des CDR et des Formations Sanitaires.......................................1-118 3.6.5.1.2 Les Bureaux Centraux des Zones de Santé (BCZS) ............................1-118 3.6.5.1.3 Lien entre ces différents acteurs..........................................................1-119 3.6.5.1.4 La clientèle des CDR...........................................................................1-119 3.6.5.2 Exemple de la CDR de Kananga .................................................................1-119 3.6.5.2.1 Présentation ........................................................................................1-119 3.6.5.2.2 Personnel et membres fondateurs de la CADIMEK............................1-120 3.6.5.2.3 Les clients de la CADIMEK ................................................................1-120 3.6.5.3 Le secteur privé du circuit de distribution...................................................1-121 3.6.5.3.1 Le secteur « officinal » informel ou toléré..........................................1-121 3.6.5.3.2 Le secteur illicite.................................................................................1-121 3.6.5.3.3 Les motifs du recours au marché privé local......................................1-121 3.7 STRUCTURE ET MOYENS ENTRANT DANS LE CADRE DE L’ASSURANCE QUALITE DES MEDICAMENTS..................................................................................1-122 3.7.1 POLITIQUE PHARMACEUTIQUE EN MATIERE D’ASSURANCE QUALITE ...........1-122 3.7.2 ENREGISTREMENT ET AMM DU MEDICAMENT .............................................1-123 3.7.3 L’INSPECTION PHARMACEUTIQUE NATIONALE..............................................1-124 3.8 LA FEDECAME......................................................................................................1-124 3.8.1 POLITIQUE D’ACHAT DE LA FEDECAME.....................................................1-124 3.8.2 PREQUALIFICATION DES FOURNISSEURS INTERNATIONAUX ..........................1-126 3.8.2.1 Procédure d’Assurance Qualité ..................................................................1-126 3.8.2.1.1 Éléments d’identification des fournisseurs .........................................1-126 3.8.2.1.2 Eléments d’identification des produits................................................1-126 3.8.3 PREQUALIFICATION DES PRODUCTEURS NATIONAUX ....................................1-128 3.8.3.1 Audit Qualité pour préqualification des couples « produits/fabricants » nationaux .....................................................................................................1-128 3.8.4 LES CQ DE LA FEDECAME ........................................................................1-129 3.8.5 RETRAIT DU STATUT « AGREMENT QUALITE » ..............................................1-130 3.8.6 LES EXIGENCES DE LA FEDECAME EN MATIERE DE uploads/Industriel/ congo-aqf.pdf