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1 Chapitre 2: Les phases de métabolisation des xénobiotiques Chapitre 2: Les ph

1 Chapitre 2: Les phases de métabolisation des xénobiotiques Chapitre 2: Les phases de métabolisation des xénobiotiques Étant donné la très grande diversité de substrats à laquelle l'organisme est exposé, d'une multitude d'enzymes présentant des spécificités variées. A l'échelle cellulaire ces enzymes sont principalement présentes dans la fraction lisse du réticulum endoplasmique (enzymes microsomiales) dans le cytoplasme (enzymes cytosoliques). 2 dans le foie, présentent une large distribution plus ou moins homogène à travers les principaux tissus Le but du métabolisme faciliter l'excrétion des substances (xénobiotiques) hors de l'organisme, Lipophilie → hydrophilie = élimination (/ urines) 3 3 phases essentielles de détoxification 1/ fonctionnalisation 1/ fonctionnalisation 2/ conjugaison 2/ conjugaison 3/ transport (système de P* transporteuses) sortie de la cellule → élimination de l’organisme (urines) 3/ transport (système de P* transporteuses) sortie de la cellule → élimination de l’organisme (urines) Le processus de détoxication se déroule en trois phases regroupant différentes enzymes de biotransformation afin d’éliminer les groupements hydrophobes et de neutraliser les groupements réactifs des xénobiotiques (phases I et II) et des transporteurs actifs permettant d’éliminer les substances exogènes de l’organisme (phase III). Le processus de détoxication se déroule en trois phases regroupant différentes enzymes de biotransformation afin d’éliminer les groupements hydrophobes et de neutraliser les groupements réactifs des xénobiotiques (phases I et II) et des transporteurs actifs permettant d’éliminer les substances exogènes de l’organisme (phase III). 4 5 Transformation/modification d’un groupe fonctionnel existant permettent la formation d’une nouvelle fonction chimique (-OH, -NH2, -COOH). Les réactions de phase I ou réactions de fonctionnalisation rendant la molécule plus polaire oxydations oxydations réductions réductions hydrolyses hydrolyses en y introduisant un groupement polaire grâce à l'oxygène atmosphérique ou en dégageant une fonction pour augmenter la polarité une réaction de conjugaison. Groupes polaires introduits sert comme ancrage pour une deuxiéme étape métabolique 6 les métabolites formés par action des enzymes de phase I ne sont pas toujours dénués de toxicité et sont parfois plus toxiques que la molécule mère « bioactivations ». L'oxydation des substrats est la plus importante réaction de phase I et elle est principalement catalysée par la famille des cytochromes P450. quantitativement  Les cytochromes P450 (CYP) ont été découverts il y a environ 45 ans par 2 chercheurs japonais dans des homogénats de foie de rat.  Les CYP fixe le CO et ce complexe montre un maximum d'absorbance vers λ 450 nm, d’où le nom.  Les CYP sont des hémoprotéines. Mono-oxygénase à cytochrome P450 composée de : hème (Fe3+) + Protéine + cystéinate + Site actif de CYP450 7 une hémoprotéine hydrophobe un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH Les phospholipides non essentielle à l'activité catalytique des isoenzymes du cyotchrome P450, 8 l’hème (catalyseur de la réaction enzymatique) L’hème relié a l’apoprotéine par un groupement cysteinate complexant le fer de groupe prosthétique. Au sein de la membrane du RE des études ont suggéré que les P450s se regrouperaient par 6 ou par huit autour d’une réductase un partenaire fournisseur en électrons. Ces unités hexamèriques (ou octamèriques) une diffusion transversale à l’intérieur de cette membrane phospholipidique du RE, subissent alors elle-même sujette à une diffusion latérale au moyen du « flip-flop ». Par conséquent les substrats relativement lipophiles se retrouvent alors facilement acheminés vers le centre réactionnel des P450s afin d’y être métabolisés. 9 10 Réaction de phase II (conjugaison) Réaction de phase II (conjugaison) impliquent plusieurs types de métabolites endogènes former des conjugués avec les toxiques eux-mêmes ou des métabolites Ces conjugués sont généralement plus hydrosolubles et plus facilement excrétables . 11 en règle générale polaire (hydrophile) et a un PM comparable à celui du substrat. en règle générale polaire (hydrophile) et a un PM comparable à celui du substrat. Les réactions de phase II : permettent l’ajout d’un groupement hydrophile ou polaire soit sur le xénobiotique in changé, soit sur le ou les métabolite(s) fonctionnalisé(s) produit(s) lors de la phase I. substrat Transférase Endocon Couplage du substrat (xénobiotique) avec une molécule endogène (endocon) Couplage du substrat (xénobiotique) avec une molécule endogène (endocon) Endocon 12 Les protéines de phase III permettent l’élimination active des xénobiotiques inchangés polaires et/ou de leurs métabolites conjugués hydrophiles sur la face apicale ou basolatérale de la cellule peuvent se situer ainsi éliminer les composés dans le sang, la lumière intestinale, la bile, l’urine 13 Réaction de phase III (Transport) Réaction de phase III (Transport) 14 Les transporteurs ABC ou transporteurs à ATP Binding Cassette forment un vaste ensemble de protéines transmembranaires dont le rôle est le transport unidirectionnel de part et d'autre de la membrane cytoplasmique de diverses substances (ions, stérols, macromolécules...) . Ils utilisent l'hydrolyse de l'ATP comme source d'énergie pour ce transport. Ils effectuent donc d'un transport actif . On trouve des transporteurs ABC chez la plupart des organismes vivants, bactéries, et eucaryotes. Chez l'homme, les transporteurs ABC sont en particulier abondamment exprimés dans les cellules du foie, des reins et des intestins A l’heure actuelle, 7 sous-familles de transporteurs ABC humains (ABCA à ABCG) et 49 transporteurs ont été caractérisés. 15 Les phase du métabolisme de xénobiotique Les phase du métabolisme de xénobiotique uploads/Finance/ chptr-phases-1-2-3-2014.pdf