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HAL Id: hal-00385473 https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00385473 Submitted on 19 May 2009 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Sphéroïides et formes vectorisées Philippe Legrand, Jean-Pierre Benoit, Stéphanie Briançon, Elias Fattal, Hatem Fessi, Catherine Passirani To cite this version: Philippe Legrand, Jean-Pierre Benoit, Stéphanie Briançon, Elias Fattal, Hatem Fessi, et al.. Sphéroïides et formes vectorisées. Maloine. Pharmacie Galénique: Formulation et Technologie phar- maceutique, Maloine, pp.221-250, 2007. hal-00385473 1 Chapitre 7 SPHEROIDES ET FORMES VECTORISEES J.P. Benoît, S. Briançon, E. Fattal, H. Fessi, P. Legrand et C. Passirani 1. MICROPARTICULES 1.1. Caractéristiques générales des microparticules 1.2. Microencapsulation en milieu dispersant liquide 1.3. Microencapsulation en milieu dispersant gazeux 1.4. Microencapsulation en milieu supercritique 1.5. Microencapsulation en absence de solvant 2. NANOPARTICULES 2.1. Caractéristiques générales 2.2. Méthodes de préparation utilisant des polymères préformés 2.3. Méthodes de préparation par polymérisation 2.4. Méthodes de préparation de nanoparticules lipidiques 2.5. Caractérisation 3. LIPOSOMES 3.1. Caractéristiques générales 3.2. Méthodes de préparation par réhydratation de film suite à l’évaporation du solvant organique 3.3. Méthodes fondées sur la dispersion d’une solution organique de phospholipides 3.4. Méthodes par élimination de détergents au sein de micelles mixtes 3.5. Méthodes par réduction de taille de vésicules 3.6. Méthodes pour augmenter l’encapsulation des principes actifs 3.7. Caractérisation 2 Les sphéroïdes et les formes vecteurs sont de nouveaux systèmes particulaires de délivrance de médicaments, sphériques et de taille variable allant de 10 nm à 1 mm pouvant, de par leur taille et leur structure, améliorer l’administration des principes actifs. Les objectifs recherchés lors de la préparation de microparticules sont à la fois de disperser au sein d’un support, protéger, ou stabiliser une matière active tout en contrôlant sa libération. Ceux des formes vectorisées telles que les nanoparticules et les liposomes incluent en plus la capacité de délivrer la molécule active plus spécifiquement au niveau du site d’action, indépendamment de ses propriétés physico-chimiques [1]. Le principe actif associé sera principalement libéré par diffusion et/ou dégradation du matériau support, de façon contrôlée et pré-déterminée par les propriétés physico-chimiques des particules et par leur procédé de fabrication. Après un aperçu des caractéristiques générales de ces systèmes de délivrance particulaires polymères et lipidiques, ce chapitre se propose de décrire l’ensemble des technologies existantes permettant leur préparation ainsi que de définir les avantages et les limites de chaque procédé de préparation. Objectifs pédagogiques A la fin de ce hapitre, vous devriez être capable de: • décrire les caractéristiques générales des microparticules, des nanoparticules et des liposomes : dimensions, excipients mis en oeuvre, propriétés d’usage. • définir les principales applications de ces sphéroïdes • décrire leurs différents procédés de fabrication avec leurs avantages et inconvénients respectifs • connaître les principales caractérisations majeures à mettre en oeuvre 3 1. MICROPARTICULES 1.1. Caractéristiques générales des microparticules 1.1.1. Structure et taille Les microparticules sont composées d’un matériau enrobant constitué de polymères synthétiques ou naturels ou encore de lipides et, en général, d’une matière active. Elles présentent une taille comprise entre 1 et 1000µm. Leur distribution granulométrique est de type gaussien, varie avec le procédé de fabrication choisi et est déterminée par granulométrie à variation de résistance électrique ou diffraction laser. La morphologie des microparticules peut être observée par microscopie optique ou électronique. Deux structures peuvent exister : les microsphères et les microcapsules (Figure 1). Les premières sont formées d’une matrice continue de polymère ou de lipide au sein de laquelle le principe actif est dissout ou dispersé. Les microcapsules sont quant à elles des réservoirs constitués d’un cœur de principe actif sous forme liquide, solide ou éventuellement gazeux, entouré par une membrane de matériau enrobant. (a) (b) Figure 1. Microsphère (a) et microcapsule (b) Les polymères formant le matériau enrobant peuvent être d’origine naturelle (gélatine, chitosane, alginate de sodium, agarose…), hémisynthétique (dérivés de la cellulose…) ou synthétique comme les copolymères des acides lactique et glycolique couramment utilisés. Selon le domaine d’application des microparticules, des propriétés de biocompatibilité et/ou de biodégradabilité seront requises. Les lipides (acides gras, alcools gras, glycérides, cholestérol…) seront plutôt utilisés sous forme solide, de même que les cires naturelles ou minérales. D’autres matériaux tels que des stabilisants (tensioactifs, dispersants, anti- mottants…) ou des cryoprotecteurs peuvent être ajoutés à la formulation des microparticules. L’ensemble des composés va intervenir dans le profil de libération de la matière active. 1.1.2. Encapsulation et cinétique de libération Les microparticules contiennent de manière très variable entre 1 et 90% en masse de matière active. Les taux d’encapsulation déterminés par HPLC ou spectrophotométrie sont généralement plus élevés au sein des réservoirs formés par les microcapsules. Différents facteurs physico-chimiques tels que la charge électrique de surface, la mouillabilité, la porosité et le degré de gonflement des microparticules, ainsi que les polymères utilisés (caractérisés par analyse calorimétrique différentielle ou chromatographie d’exclusion stérique) peuvent influencer la libération du principe actif encapsulé. L’état physique de ce dernier est également un facteur à connaître. En effet, une dispersion moléculaire de matière active encapsulée ne se libérera pas de la même manière que des cristaux et n’aura pas non plus la même stabilité au sein du système. 4 Certaines particules fabriquées pour l’encapsulation de cellules, d’enzymes ou de bactéries sont destinées à garder leur contenu. D’autres doivent le libérer de manière brutale comme dans le domaine des autocopiants en papeterie, par exemple. Dans ce cas, la membrane doit être étanche et la libération se fera par éclatement ou fusion de la particule sous les effets respectifs de la pression ou de la température. Lorsque la libération de la matière active doit être prolongée, deux mécanismes principaux existent et peuvent cohabiter : diffusion passive et dégradation ou dissolution du matériau enrobant. Les cinétiques de libération obtenues par diffusion passive pour des microcapsules suivent logiquement les lois de Fick et sont généralement d’ordre 0 ou 1. Dans ce dernier cas, la vitesse initiale de libération peut être soit accélérée (« burst ») si beaucoup de matière active se trouve à la surface de la particule, soit retardée si au contraire, un laps de temps est nécessaire pour que la matière active imprègne la membrane de la microcapsule, étape indispensable à sa libération dans le milieu extérieur. Dans le cas des microsphères, les cinétiques obtenues par diffusion passive suivent la loi d’Higuchi décrivant une quantité de matière libérée proportionnelle à la racine carrée du temps. 1.1.3. Domaines d’application Les microparticules présentent un très large champ d’applications puisqu’il va du domaine pharmaceutique au domaine alimentaire en passant par la cosmétique, la parfumerie, les produits phytosanitaires, la chimie, le domaine biomédical… Une des premières applications de la microencapsulation a été le papier autocopiant sans carbone à base de microcapsules d’encre sensibles à la pression. Depuis les années 80, la communication olfactive s’est développée sous forme d’encarts parfumés dans les magazines pour faire connaître un parfum ou un adoucissant. Des encres contenant des microcapsules enferment le parfum et le libèrent au moment opportun. Récemment, le domaine du textile utilise les microparticules pour parfumer les tissus ou déposer sur la peau des actifs cosmétiques. D’autres applications sont à l’étude comme les répulsifs pour insectes, les colorants, les vitamines, les antimicrobiens ou encore les cristaux liquides. Dans le domaine pharmaceutique, certaines stratégies de délivrance sur site telles que la chimio-embolisation ou l’implantation intracrânienne sont spécifiques aux microparticules. Quelques exemples des matériaux les plus utilisés principalement dans le domaine pharmaceutique et des procédés correspondants sont décrits dans le tableau 1. Trois grandes classes de procédés existent [2-4]: - les procédés physico-chimiques basés sur des variations de solubilité des agents enrobants sous l’effet de variations de conditions physiques (température, pH, changement d’état…), - les procédés mécaniques comme l’extrusion ou la formation de gouttes…, - les procédés chimiques au cours desquels se déroulent de manière simultanée la synthèse de la membrane (ou de la matrice) et l’encapsulation de la matière active. La législation concernant les traces de solvant résiduel, dont le dosage est généralement réalisé par chromatographie en phase gazeuse, est de plus en plus contraignante. Nous avons donc choisi de présenter les divers procédés de microencapsulation en fonction de la présence ou non de solvant et de la nature du milieu dispersant (liquide, gazeux, à l’état supercritique ou à sec). Les avantages et limites de ces divers procédés sont rassemblés dans le tableau 2. 5 Matériaux enrobants Procédés Applications principales Produits commer- cialisés en France Homopolymères et copolymères des acides lactique et glycolique (PLA, PLGA) Evaporation-extraction de solvant Milieu supercritique Spray-drying Coacervation simple Extrusion-broyage-sphéronisation Libération prolongée de petites molécules ou de peptides par voie parentérale Enantone LP Sandostatine LP Décapeptyl LP Somatuline LP Risperdal Consta Copolymères acryliques Evaporation-extraction de solvant Spray-drying ,Spray-coating Libération prolongée, gastrique, enté- rique et masquage de goût par voie uploads/Finance/ chap-7-spher-vecteurs-dv-okk.pdf