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MÉCANISME DU HOMING DES LYMPHOCYTES T EFFECTEURS MÉCANISME DU HOMING DES LYMPHO

MÉCANISME DU HOMING DES LYMPHOCYTES T EFFECTEURS MÉCANISME DU HOMING DES LYMPHOCYTES T EFFECTEURS PLAN I. Introduction II. Historique III. Homing des lymphocytes naïfs IV. Homing des lymphocytes au cours de la réponse immunitaire V. Homing des lymphocytes effecteurs VI. Homing des Lymphocytes mémoires VII.Conclusion I. Introduction • La réaction immunitaire fait intervenir une multitude de cellules et de molécules qui interagissent entre-elles afin d’éliminer un agent agresseur. • L’interaction intercellulaire nécessite une migration orientée et régulée des cellules immunocompétentes, appelée « Homing ». • Les lymphocytes subissent un homing à plusieurs étapes de leur vie cellulaire, depuis la lymphopoièse à la phase effectrice, en passant par la phase d’activation. • Le homing est un phénomène indispensable à la rencontre entre l’antigène et son lymphocyte spécifique. Il assure la recirculation continue des lymphocytes dans l’organisme, à la recherche d’un éventuel antigène étranger. C’est la « Surveillance Immunologique ». Stem cells Pre B Pre T B cells Pre T Pre T Thymus T cells M and E lymphocytes naive lymphocytes M end E lymphocytes Moelle osseuse sang Tissu périphérique non lymphoide Tissu lymphoide secondaire Ag presentation Memorry end effector lymphocyte naive lymphocytes Dès 1964 grâce à d'élégantes expériences de recirculation de lymphoblastes radiomarqués GOWANS et KNIGHT ont montré que la migration des lymphocytes obéit à une spécificité de localisation dictée par leur origine. En 1976, STAMPER et WOODRUFF ont mis au point un test de liaison in vitro des lymphocytes sur coupe de tissu lymphoïde qui a rapidement permis de confirmer la spécificité de la liaison lymphocyte/cellule endothéliale des veinules post-capillaires. II.Historique Définition: Le « Homing » appelé aussi « Domiciliation » est défini par l’Ensemble de phénomènes qui dirigent spécifiquement une sous population cellulaire vers un organe lymphoïde ou une muqueuse. La migration des lymphocytes est contrôlée par: • Les molécules d’adhésion intercellulaire. • Les chimiokines et leurs récepteurs. Les Molécules contrôlant le recrutement lymphocytaire Les molécules d’adhesion Les Sélectines Les Intégrines La Super familles des Immunoglobulines glycoprotéines transmembranaires: - un domaine lectine like : - un domaine d'homologie avec l'EGF - des Séquences Consensus Répétées lectine EGF SCR SCR EGF : facteur de croissance épidermique Rôle prédominant dans la 1ère étape d’adhésion : ralentir le lymphocyte dans le courant circulatoire en le faisant rouler à la surface de l’endothélium LES SELECTINES Sélectine-E ou CD62E : apparaîssent sur la cellule endothéliale quelques heures aprés leur activation par un stimulus inflammatoire (LPS, IL1, TNF). Ligand: PSGL-1, CD15, CLA, ESL-1 (PN,Mono,NK,L) Sélectine-L ou CD62L : sur tous les leucocytes sauf lymphocytes T effecteurs Mémoires; rôle dans le roulement des lymphocytes B et T naïfs sur les HEV (gng) Ligand:structure polysaccharidique Sialyl LewisX exprimé par PNAd Sélective-P ou CD62P : stockée dans les plaquettes et cellules endothéliales, très rapidement disponibles sur ces cellules ;leur expression est induite par l'histamine ou la thrombine Ligand :PSGL-1 (PN,Mono,NK,L) LES INTEGRINES • Glycoprotéines membranaires liées au cytosquelette de la cellule • Se présentent sous la forme d'un hétérodimère (αβ): 12 chaînes α et 8 β s’associant entre elles pour former les différents membres • Les intégrines interviennent au cours de l'adhérence ferme S-S C H A IN E α C H A IN E β C a2+ C O O H C O O H M B E C IC Activation des Integrines Les intégrines peuvent être au repos (faible affinité pour le ligand) et actifs la signalisation de chimiokine peut activer les intégrines d’un état inactif à un état actif • 3 interviennent dans des phénomènes de migration des lymphocytes: MOLÉCULES DE LA SUPERFAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES • glycoprotéines membranaires • Un ou plusieurs domaines Ig- like • richesse en cystéines • interagissent avec les intégrines • Les chimiokines sont des cytokines chimiotactiques qui contrôlent les le positionnement des cellules du système immunitaire. • Formées d’une hélice α et de 2 feuillets β. • Elles sont classées en 4 familles selon la disposition des 2 premiers résidus cystéine de l’hélice α Les Chimiokines Les 4 sous familles des chimiokines Les Récepteurs de Chimiokines N C  Les récepteurs de chimiokines sont des hétérodimères formé d’une chaîne protéique à 7 passages transmembranaires couplée à une protéine G resposable de la tranduction du signal. • Les CCR (1-11) lient les chimiokines CCL • Les CXCR (1-5) lient les chimiokines CXCL • Le XCR1 lie les chimiokines XCL • Le CX3CR (1-11) lient la chimiokines CX3CL (Fraktalkine) Ils sont classés en 4 familles selon les chimiokines qu’ils peuvent lier: III. Homing des Lymphocytes Naïfs 1. Lymphocytes T Naïfs CXCR4 CXCL12 La domiciliation des progéniteurs au niveau de la MO est due principalement à la chimiokine CXCL12 exprimée, constitutivement par les cellules stromales de la MO. CSH Domiciliation au niveau de la moelle ossuese thymuline Thymopoietine CXCR4 CCR9 Progeniteur T dans MO CXCL12 CCL25 La migration des prothymocytes vers le thymus se fait sous l’influence du : CCR9:CCL25 et a un moindre degré CXCR4 : CXCL12 MIGRATION DE LA MO VERS LE THYMUS l'organisation du ganglion F O N D S N A T I O N A L S U I S S E • H O R I Z O N S M A R S 2 0 0 8 Les cellules stromales reticulaires du ganglion fournissent une infrastructure au ganglions mais aussi agissent comme des conduit pour la livraison des petites protéines au HEV Les fibres réticulaires sont important pour la migration des lymphocytes ;ceci est renforcé par la localisation des chimiokines Au cours de leurs déplacement dans le ganglion lymphatique les lymphocytes peuvent se déplacer le long de 4 réseaux de cellules stromales différentes: les cellules dendritiques folliculaires CDF dans le follicules : expriment le CXCL13 Les cellules réticulaires marginales CRM dans le SSC : expriment le CXCL13 et le EBI2 ligand les cellules réticulaires fibroblastique CRF dans le para cortex : source de CCL19 CCL21 et CXCL12 Les celles réticulaires abondantes enCXCL12 CAR cels :se trouvent dans la zone sombre du centre germinatif Migration transendothelile Rolling Activation des integrines/ Adhesion ferme Flux sanguin SELECTINE LIGAND Integrine/Ligands -LFA-1/ICAM1et2 -VLA4/VCAM1 L- selctine PNAd CCR7 CCL21 LFA-1 Active α4B1 (VLA4) ICAM1/2 T CCL19 L –selectine CCR7 α4β1 T naïf CCR7 VCAM1 HEV Integrines/Ligands CCL19-CCL21 -LFA-1 ICAM1et2 -VLA4 VCAM1 GANGLIONS LYMPHATIQUES la sphingosine 1 Phosphate (S1P) • La sphingosine-1-phosphate (S1P) est un sphingolipide de signalisation cellulaire , encore décrit comme un médiateur lipidique. Les sphingolipides forment une classe de lipide caractérisée par un amino- alcool gras particulier, la sphingosine. • Stimule divers cellules via des recepteurs à 7passages transmembranaires couplés aux proteines G (S1P de 1 à 5 ). Sphingosine S1P SphK Phosphatase de S1P S1P1 S1P2 S1P4 S1P5 S1P3 26 Les sources principales de S1P impliquées dans le traffic lymphocytaire sont les globules rouges ,et éventuellement les cellules endothéliales lymphatiques . S1P1 est exprimée par les lymphocytes et impliquée dans -Sortie des cellules T du thymus -Sortie des cellules T et de B des OLS NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 12 | NOVEMBER 2012 ROLE DE LA S1P DANS LA MIGRATION INTRAGANGLIONAIRE DES LT 2- Domiciliation des LT naïfs dans la Rate Structure de la rate 3- Domiciliation des LT naïfs dans les Plaques de Peyer V. Homing des Lymphocytes Effecteurs 1. Lymphocytes T Les lymphocytes naïfs entrent dans le ganglion via les HEV. Ils utilisent des molécules d’adhésion et des récepteurs de chimiokines Les cellules dendritiques entrent dans le ganglion via les lymphatiques afférents et se localise dans la zone para corticale la rencontre entre les cellules dendritiques entre et les Lym T se produit dans la zone paracorticale sous l’influence de chimiokines CCL19 et CCL21 auxquelles les deux cellules sont sensibles Les cellules T activées quittent le ganglion via les lymphatiques efférents Medoff · Thomas · Luster. Annu. Rev. Immunol. 2008. 26:205–32 1.1. Lymphocytes TH1 et Tc TH1 TH1 CXCR3 CCR2 CCR5 Tc Tc CXCR3 CCR2 CCR5 CD VIRUS, bactérie a MI IL1, IL6, TNFα CXCL9,10,11 CCL2,3,4,5 1.2. Lymphocyte TH2 CD IL4, IL13, TNFα, IL12 CCL5,11,13 CCL17,22 TH2 TH2 CCR4 CCR3 CCR8 IL4+IL13 CRTh2 1.3. Lymphocyte TH17 CD IL6, TGFβ,IL23 CXCL12,16, CCL20 TH17 TH17 CCR6 CXCR6 CXCR4 CCR9 CCR7 nTreg naif nTreg naif nTreg nTreg nTreg eff nTreg eff CD62L CCR4 CCR7 Recirculation entre les organes lymphoïdes secondaires Migration vers les sites inflammatoires CD103 CD62P ,E CXCR3 CCR2 1.4. Lymphocyte Treg 1.4. Lymphocyte Treg Activation du nTreg OLP Tissus inflammatoires CD62L CD103 CCR2 CCR7 LFA-1 Sélectine E/P ligand CCR4 CXCR3 CD103 CCR2 LFA-1 Sélectine E/P ligand CCR4 CXCR3 CD62L CCR7 CD103-CD62LhiCCR7+ CD103+CD62LloCCR7- MIGRATION DES LT REG AU COURS DE LA RÉPONSE INFLAMMATOIRE 1.5. Domiciliation des LT effecteurs dans la Lamina Propria 1.6. Domiciliation des LT effecteurs dans la Peau VI. Homing des Lymphocytes T Mémoires CD62L CCR7 Ganglions Lymphatiques Rate TCM contrôle rapide de la propagation des agents pathogènes qui accèdent au Gg lymphocytes T centraux mémoires Induisent une réponse renforcé en INFγ CXCR3 Lymphocytes T mémoires effecteurs CCR9 CXCR3 α4β7 Sites d’inflammation CXCL9(MIG) CXCL10(IP10), CXCL11(I-TAC) Intestin CCL25 MAdCAM1 CD62L- CD62L- CCR7- CCR7- Leur role est d’examiner le tissu peripherique et adopter une reponse rapide lors d’infection uploads/Finance/ 8-homing.pdf